Гуморальный иммунный ответ на ВИЧ

Образование В-лимфоцитов в костном мозге происходит в течение всей жизни человека. На
ранних стадиях образуются зрелые В-клетки, которые покидают костный мозг и мигрируют
во вторичные лимфоидные органы (селезенка, лимфатические узлы и пейеровы бляшки
кишечника). После контакта с антигеном начинается фаза дальнейшего развития, которая
ведет к формированию гуморального иммунного ответа. Возникающие при этом плазмоциты
синтезируют разнообразные антитела. Наблюдаемая при этом рекомбинация легких и
тяжелых цепей иммуноглобулинов очень напоминает аналогичный процесс, происходящий в
Т-клеточных рецепторах (см. раздел «Т-лимфоциты CD8+»). Выделяют нейтрализующие и
не нейтрализующие антитела. Нейтрализация считается основным механизмом борьбы с
патогеном, ей способствует блокировка клеточного рецептора или фузионного компонента
вируса (Corti 2013). Ненейтрализующие антитела также способствуют защите от патогенов, к
примеру, путем рекрутинга эффекторных клеток или комплемента (Corti 2013).
При естественном течении ВИЧ-инфекции сначала происходит индукция синтеза
ненейтрализующих антител (нНАТ) и специфических нейтрализующих антител (НАТ) к
определенному вирусному штамму. Их можно определить в ближайшее время после
инфицирования (для этого используется тест на ВИЧ), при этом вирус всегда на шаг впереди
антител: постоянно происходят мутации «ускользания от иммунного ответа». Вследствие
этого на ранних этапах развития инфекции происходит образование различных вариантов
белка env (Frost 2005). Таким образом, образующиеся антитела обеспечивают слабый
контроль виремии.
Тем не менее, открытие нейтрализующих антител широкого спектра (шНАТ) в последние
годы вызвало новую волну оптимизма. Доля инфицированных пациентов, у которых в ходе
заболевания образуются шНАТ, достигает 20%, эти антитела эффективно действуют против
различных штаммов ВИЧ. Тем не менее, шНАТ образуются на достаточно поздних стадиях
заболевания: как минимум через 2 года после инфицирования (Kwong 2013). Мишенью
шНАТ является вирусный «шип» ВИЧ-1, тримерный гетеродимер, состоящий из gp120 env и
трансмембранного гликопротеина gp41. Чаще всего происходит связывание шНАТ с одной
из четырех вышеперечисленных структур (Kwong 2012). При этом антитела, направленные
против участка связывания CD4, распознают участок связывания рецепторов CD4 с gp120.
Антитела, направленные против вариабельного участка V1 или V2, часто распознают
гликопептидный эпитоп, расположенный вокруг аминокислоты Асн160 белка gp120.
Антитела, направленные против V3, распознают эпитопы, которые содержат аминокислоту
Асн332 в белке gp120. Антитела, направленные против «мембрано-проксимального
внешнего участка» (MPER), распознают участок gp41, расположенный проксимальнее
трансмембранной области.
Особенностью этих шНАТ является то, что они не образуются при первичном контакте с
антигеном: после первичного контакта с антигеном должно произойти их постепенное
созревание при дальнейших контактах с антигенами (Kwong 2013). При этом важно
отметить, что антиген не остается стабильным. Созревание шНАТ происходит, скорее всего,
на фоне постоянного изменения нуклеотидной последовательности гена еnv. Процесс
созревания является настолько сложным, что его тяжело индуцировать вакцинацией, что
является основной научной целью. Этот процесс созревания продолжается от нескольких
месяцев до нескольких лет (Gray 2011). Следует помнить, что, во-первых, ВИЧ-инфекция
сама по себе ведет к нарушению иммунного ответа. Во-вторых, это может быть обусловлено
свойствами самого белка еnv, поскольку у здоровых взрослых пациентов, которым вводилась
вакцина еnv, продукция шНАТ наблюдается редко. В-третьих, очень вероятно, что шНАТ
могут возникать только на фоне ко-эволюции вируса и иммунного ответа. Интересен тот
факт, что шНАТ иногда возникают в ответ именно на тот участок аминокислотной
последовательности, в котором произошла мутация «ускользания от иммунного ответа»
(Kwong 2013). Предыдущие попытки индуцировать синтез шНАТ путем вакцинации были
практически безуспешны. По-видимому, это обусловлено тем фактом, что еще не найден
необходимый иммуноген. Однако эта тема интенсивно изучается (Kwong 2013).
Наряду с индукцией синтеза шНАТ путем вакцинации, ученые думают над разработкой
такого метода, как пассивное введение шНАТ с целью предотвращения заражения. Эта схема
уже опробована на гуманизированных мышах и макаках (Moldt 2012, Horwitz 2013).
Клинические данные в настоящее время отсутствуют, однако планируются первые
исследования 1 фазы. Тем не менее, на фоне существующей по этому поводу эйфории,
следует отметить, что в ряде исследований у «элитных контроллеров» шНАТ
обнаруживались реже, чем у «прогрессоров» с виремией (Bailey 2006, Pereyra 2008, Lambotte
2009, Doria-Rose 2010). Результаты других исследований свидетельствуют о том, что
широкий спектр шНАТ обычно ассоциирован с высокой вирусной нагрузкой, то есть эти
антитела не защищают от прогрессирования заболевания (Deeks 2006, Sather 2009, Euler
2010).