Индукция ВИЧ-1-специфических Т-лимфоцитов

Трудности индукции синтеза нейтрализующих антител привели к тому, что интерес
сместился в сторону разработки вакцин, которые должны обеспечивать индукцию
образования ВИЧ-1-специфических Т-лимфоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ)
играют важную роль в контроле над ВИЧ-1-инфекцией (Koup 1994, Harrer 1996b, Pantaleo
1997). На модели ВИО ответ в отношении ЦТЛ также был существенным: у
ВИО-инфицированных обезьян истощение Т-клеток CD8+ привело к тому ВИО на
контрольном анализе не обнаруживались (Schmitz 1999). Тем не менее, ЦТЛ могут
распознавать только уже инфицированные клетки, поэтому, в отличие от нейтрализующих
антител, они не могут обеспечить стерильный иммунитет. Результаты наблюдений
свидетельствуют о том, что у лиц, которые контактировали с ВИЧ-1, но не инфицировались,
ВИЧ-1-специфические ЦТЛ не обнаруживаются (Herr 1998, Rowland-Jones 1998). Это дает
надежду на то, что Т-клеточная вакцина против ВИЧ-1 могла бы ограничивать очаг
инфекции и, таким образом, обеспечивать защиту от ее дальнейшего распространения. Даже
если Т-клеточная вакцина не сможет предотвратить инфицирование, по данным
исследований на модели обезьян с ВИО, существует возможность снижения виремии ВИЧ-1,
что окажет благоприятное влияние на течение инфекции (Letvin 2006). Следует отметить, что
вирусная нагрузка через 4 месяца после инфицирования представляет собой «установочную
точку», которая является основным прогностическим показателем. Таким образом, снижение
установочной точки вируса на 0,5 log уже привело бы к полезному клиническому эффекту
(Johnston 2007). Кроме того, снижение виремии снизило бы инфицирующую способность,
что благоприятно отразилось бы на эпидемической ситуации. Тем не менее, клиническая
оценка вакцин, влияющих только на процесс течения заболевания, является не такой
простой: необходим крайне длительный период наблюдения за большим количеством
пациентов.
ВИЧ-1 может уклоняться от действия ЦТЛ посредством мутаций распознавания (Maurer
2008). Как минимум в консервативных белках, таких как gag или протеаза, содержится
существенная часть полиморфных участков, которые могут подвергаться селекции под
действием ЦТЛ (Mueller 2007). На основании собственных наблюдений на длительно
живущих пациентах мы можем сказать, что большое значение имеет качество
ЦТЛ-опосредованного ответа, обусловленного распознаванием консервативных эпитопов
ЦТЛ (Harrer 1996a, Wagner 1999). Таким образом, для эффективности вакцины имеет
решающее значение то, что она должна содержать достаточное количество
высококонсервативных ЦТЛ-эпитопов для соответствующих аллелей HLA.
Для индукции ЦТЛ-ответа необходима техника вакцинации, которая позволит нагрузить
вирусными пептидами молекулы HLA I класса, вследствие чего данные антигены будут
появляться на поверхности дендритных клеток и презентироваться цитотоксическим
Т-лимфоцитам. Применение ослабленной живой вакцины против ВИЧ-1-инфекции является
неприемлемым по соображениям безопасности. ДНК-вакцины обладают невысокой
иммуногенностью при однократном применении, однако при повторных вакцинациях с
использованием вирусных векторов в рамках стратегии «прайм-буст» иммуногенность
может в значительной мере усиливаться. Липопептидные вакцины делают возможной
индукцию ЦТЛ, однако при этом презентируется относительно небольшое количество
эпитопов.
Новая концепция предусматривает генетическую иммунизацию путем переноса в ЦТЛ
определенных генов, особенно кодирующих синтез T-клеточных рецепторов (TCR). В
отличие от переноса генов, кодирующих синтез антител, при переносе генов, кодирующих
синтез TCR, следует обращать внимание на HLA-ограничения при распознавании
ЦТЛ-эпитопов. Поэтому данный метод можно применять только у лиц, имеющих
подходящие молекулы HLA 1 класса. В недавних исследованиях in vitro была выявлена
возможность переноса даже двух различных ВИЧ-1-специфических Т-клеточных рецепторов
в одну клетку (Hofmann 2011), вследствие чего может резко снижаться риск развития
мутаций «ускользания от иммунного ответа» под действием селекции ЦТЛ.