Диагностика при острой стадии ВИЧ
На стадии острой ВИЧ-1-инфекции наблюдается исключительно быстрое распространение
вируса. За это время на фоне еще не определяемого адаптивного иммунного ответа вирусная
нагрузка часто достигает более 100 млн копий РНК ВИЧ-1/мл. Считается, что в этот
временной период происходят основные патогенные процессы. Об этом свидетельствуют
результаты посева вирусов, выделенных из различных тканей, а также данные о нарушениях
функции Т-лимфоцитов CD4+, проявляющихся, прежде всего, в лимфоидных органах и
лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта. Во время острой ВИЧ-1-инфекции
наблюдается четкое снижение количества клеток CD4+. В некоторых случаях
регистрируются показатели, которые делают возможным развитие оппортунистических
инфекций уже на данном этапе (Gupta 1993, Vento 1993). Несмотря на то, что по прошествии
стадии первичной инфекции количество клеток CD4 вновь повышается, исходное значение
данного показателя редко достигается без АРТ. Высокая виремия ВИЧ-1 сохраняется чаще
всего лишь в течение короткого времени, это указывает на то, что данный процесс
контролируется иммунным ответом и потерей клеток, обеспечивающих вирусную
репликацию. В течение последующих недель виремия снижается в логарифмической
прогрессии до определенной установочной точки. Значение установочной точки является
четким предиктором прогрессирования заболевания на более поздних стадиях (Mellors 1995).
В отличие от гепатита В или С, при острой ВИЧ-1-инфекции запускается четко выраженный
каскад цитокиновых реакций. Уже через 7 дней это приводит к быстрому повышению уровня
цитокинов, относящихся к системе врожденного иммунного ответа, а в последующем, при
повышении вирусной нагрузки, усиливается синтез ряда других цитокинов. Предполагается,
что эти цитокины частично служат для контроля инфекции, однако в то же время они в
значительной мере способствуют ее иммунопатогенетическим процессам (Stacey 2009). Так
было установлено, что в этой фазе происходит активация цитотоксических ЕК-клеток
(естественные киллеры) и расширение их популяции (Alter 2007). Несмотря на то, что в
острой фазе нейтрализующие антитела к ВИЧ обнаруживаются редко, уже выявляются
признаки антителозависимого клеточно-опосредованного цитотоксического эффекта (Chung
2011), влияние которого на контроль ВИЧ-инфекции еще не изучено. Кроме того, маркеры,
определяемые на поверхности клеток CD4 при острой инфекции, коррелируют с
выраженностью нейтрализующего иммунного ответа, который развивается в течение
нескольких лет (Mikell 2011). Это говорит о важной роли клеток CD4 в до сих пор слабо
изученном адаптивном иммунном ответе на ВИЧ. На репликацию ВИЧ-1 в острой фазе и,
следовательно, на раннюю установочную точку могут влиять различные факторы. К ним
относится репликационная способность инфицирующего вируса (Troyer 2009), а также
генетические факторы и индивидуальные различия в степени выраженности иммунного
ответа.
ВИЧ-1-специфический клеточный иммунный ответ занимает ключевое место в контроле
репликации ВИЧ: так первичное снижение виремии тесно связано во времени с появлением
ВИЧ-1-специфических Т-лимфоцитов CD8+ (Koup 1994, Borrow 1994). Они могут
уничтожать ВИЧ-1-инфицированные клетки напрямую – путем цитолиза, опосредованного
взаимодействием с MHC I класса, или непрямым путем – вследствие продукции цитокинов,
хемокинов и других растворимых факторов, направленных на ограничение инфекции (Yang
1997). Дополнительным признаком, свидетельствующим о противовирусной активности
ВИЧ-1-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) в фазе острой
ВИЧ-1-инфекции, является быстрая селекция вирусных видов путем мутаций в эпитопах
ЦТЛ. Эти виды, возникающие под действием селекции, могут определяться в организме
человека уже через несколько недель после заражения ВИЧ-1 или ВИО (Price 1997); кроме
того, некоторые мутации ЦТЛ оказывают выраженное влияние на репликационную
способность возбудителя. При этом, по-видимому, особую роль играют первые
Т-лимфоциты CD8+, активировавшиеся при острой ВИЧ-1-инфекции: так у пациентов с
выраженным ЦТЛ-опосредованным иммунным ответом на стадии острой ВИЧ-1-инфекции
наблюдается значительное снижение ранней установочной точки вирусной нагрузки (Streeck
2009). Напротив, какой-либо связи между распространением или выраженностью
Т-клеточного ответа CD8+ и вирусной нагрузкой на стадии хронической ВИЧ-инфекции
выявлено не было (Frahm 2004). Интересен тот факт, что в ходе исследования с пептидами
было возможным точное установление последовательности аминокислот в вирусах,
выделенных от соответствующих пациентов (так называемые аутологичные пептиды
ВИЧ-1), что, вероятно, в значительной мере способствует иммунному ответу,
обеспечивающему первичный контроль над инфекцией (Goonetilleke 2009). Во многих
случаях ранний ЦТЛ-ответ был опосредован аллелями HLA I класса, наличие которых
оказывает благоприятное влияние на дальнейшее течение инфекции, к ним относятся, к
примеру, такие алели, как HLA B57 или HLA B27 (Altfeld 2006). Этот иммунодоминантный
протективный иммунный ответ направлен против эпитопов, которые не разбросаны по всему
геному ВИЧ-1, а находятся в кластерах определенного участка белка p24 gag (Streeck 2007).
По-видимому, именно данный участок имеет большое значение для стабильности капсида
ВИЧ (Schneidewind 2007). Тот факт, что ранний Т-клеточный ответ, опосредованный
CD8-лимфоцитами особенно эффективен в отношении контроля репликации ВИЧ, может
быть обусловлен наличием антиген-специфических Т-лимфоцитов CD4+ (Soghoian 2012),
которые, тем не менее, являются предпочтительной мишенью для инфицирования ВИЧ
(Douek 2002). По-видимому, массивную потерю CD4-клеток на стадии острой
ВИЧ-инфекции следует объяснять не их прямым инфицированием, а непрямыми факторами,
которые ведут к так называемой «попутной гибели» CD4-клеток (Matrajt 2014).
Кроме того, ВИЧ-специфический Т-клеточный ответ, опосредованный лимфоцитами CD4+ и
развивающийся на стадии острой ВИЧ-инфекции, характеризуется цитотоксическими
проявлениями и напрямую действует на вирусную репликацию (Soghoian 2012). О роли
данных цитолитических Т-лимфоцитов CD4+ известно мало; возможно, эти клетки
контролируют ВИЧ-инфекцию в макрофагах, в то время как Т-лимфоциты CD8+
ингибируют ВИЧ в лимфоцитах CD4+.
Исходя из этого, можно сказать, что Т-лимфоциты CD4+ оказывают влияние на
эффективность ВИЧ-специфического Т-клеточного ответа, опосредованного лимфоцитами
CD8+ (Lichterfeld 2004). Значение данной вспомогательной функции для эффективного
ВИЧ-специфического ответа Т-лимфоцитов CD8+ до сих пор изучено в недостаточной мере.
Результаты более новых исследований могут свидетельствовать о том, что
ВИЧ-специфическая секреция ИЛ-21 клетками CD4+ может повышать эффективность
иммунного ответа, опосредованного клетками CD8+ (Chevalier 2010). Кроме того,
результаты исследований, проведенных на модели мышей с LCMV, свидетельствуют о том,
что для развития и поддержания долгосрочного иммунного ответа, опосредованного
клетками памяти CD8+, обязательно наличие Т-хелперов CD4+ уже в первые часы синтеза
новых Т-клеток CD8+ (Janssen 2003, Williams 2006). Однако до сих пор точно не известно,
какие именно сигналы Т-лимфоцитов CD4+ обязательны для поддержания
ВИЧ-специфического Т-клеточного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами
CD8+. Постепенно ослабевающая функциональность и эффективность Т-лимфоцитов CD8+
имеет прямую связь с величиной вирусной нагрузки.
На модели мышей с LCMV также можно было наблюдать, что в процессе развития
заболевания Т-лимфоциты CD8+ утрачивают различные важные функции. Сначала исчезает
способность продуцировать ИЛ-2, затем способность к пролиферации и цитотоксическая
активность. Одновременно наблюдается повышение чувствительности к
FAS-индуцированному апоптозу (Wherry 2004). Эта постепенная потеря функциональной
способности может иметь непрямую корреляцию с экспрессией ингибирующих рецепторов,
к примеру, рецепторов, отвечающих за программируемую клеточную смерть 1 типа (PD-1)
(Day 2006) и экспрессируемых на ВИЧ-специфических Т-лимфоцитах CD8+. Значение
идентификации подобных рецепторов является предметом исследований по потенциальным
иммунопрепаратам, которые активируют собственную систему организма на борьбу против
ВИЧ, к примеру, путем блокады данных рецепторов.
Наряду с иммунным ответом организма, важную роль также играют генетические факторы,
они влияют как на восприимчивость и резистентность к ВИЧ-1-инфекции, так и на скорость
прогрессирования заболевания. Наиболее значительным из этих факторов является делеция
гена, отвечающего за образование важнейших корецепторов, обеспечивающих
проникновение ВИЧ-1 в Т-лимфоциты CD4+. К ним относится хемокиновый рецептор CCR5
(см. часть Общая информация и раздел «Антагонисты корецепторов» в части АРТ).
Наряду с определенными мутациями в генах хемокиновых рецепторов, существует
несколько аллелей HLA I класса, наличие которых ассоциировано как со снижением
установочной точки вирусной нагрузки, так и с замедлением скорости прогрессирования
заболевания. К таким аллелям относятся, к примеру, HLA B27 и B57 (O’Brien 1997, Kaslow
1996). У пациентов, экспрессирующих данные аллели, наблюдается выраженный
противовирусный иммунный ответ, опосредованный ЦТЛ, против определенного участка
белка p24 gag, что, вероятно, позволяет обеспечить более качественный контроль вирусной
репликации, по сравнению с другими пациентами (Altfeld 2006, Streeck 2007). Напротив, у
пациентов, экспрессирующих определенную изоформу аллеля HLA B35 (HLA B35px или
HLA B3502/HLA B3503), наблюдается крайне быстрое прогрессирование заболевания.
Причина подобных различий до настоящего времени неизвестна. В последующем были
получены данные о том, что наличие определенных киллерных иммуноглобулиноподобных
рецепторов (сокращение: KIR), которые преимущественно экспрессируются на ЕК-клетках и
Т-лимфоцитах, в комбинации с группой аллелей HLA-B (Bw4-80I) приводит к
значительному замедлению прогрессирования заболевания (Martin 2002, Martin 2007). Все
это может указывать на важную роль ЕК-клеток в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции.
Установлено, что ЕК-клетки действительно могут распознавать ВИЧ-инфицированные
клетки и, таким образом, оказывать решающее влияние на вирусную репликацию (Alter
2007). Так недавно были получены данные о том, что под воздействием иммунного ответа,
опосредованного ЕК-клетками, происходит повышение приспосабливаемости ВИЧ, что
обусловлено возникновением локальных мутаций (Alter 2011).
Полученные данные свидетельствуют о том, что генетические факторы организма-хозяина
могут оказывать влияние на клинические проявления острой ВИЧ-1-инфекции. Вместе с тем
они являются важными характеристиками, определяющими установочную точку вирусной
нагрузки на более позднем этапе и скорость прогрессирования заболевания.
Related posts
