Они победили ВИЧ
Это единственная трехкомпонентная комбинация, эффект которой в отношении клинических
конечных точек доказан в рандомизированных исследованиях (Hammer 1997, Cameron 1998,
Stellbrink 2000). Ввиду высокого барьера к развитию резистентности и надежности
усиленных ИП многие эксперты сегодня склоняются к применению данной комбинации в
рамках первичной терапии, особенно у пациентов с высокой виремией и СПИДом.
Применяется три основных препарата группы ИП: дарунавир/r, лопинавир/r и атазанавир/r.
Лопинавир имеет форму, усиленную ритонавиром, дарунавир и атазанавир могут быть
усилены кобицистатом: в таких случаях вместо 100 мг ритонавира препарат содержит 150 мг
кобицистата. Саквинавир и фосампренавир уже практически не играют роли, нелфинавир и
ампренавир в настоящее время отозваны с рынка. Типранавир выполняет свою функцию
только в рамках резервной терапии.
На фоне приема усиленных ИП резистентность встречается значительно реже, чем на фоне
приема ННИОТ, резистентность к ИП является наиболее низкой, по сравнению с ранее
регистрируемыми данными (Gupta 2008). Недостатком ИП-содержащей схемы первичной
терапии является некоторое увеличение количества принимаемых таблеток и повышение
частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ – и то, и другое снижает комплаентность.
Выбор определенного типа ИП характеризуется лишь небольшими особенностями (см. также
Таблицу 6.6). Наиболее часто применяются следующие комбинации:
TDF+FTC плюс дарунавир/r: С февраля 2009 года данная комбинация официально
зарегистрирована и указана как рекомендованная для применения в рамках первичной
терапии в большинстве руководств. В исследовании ARTEMIS данная комбинация была как
минимум так же эффективна, как TDF+FTC+лопинавир/r. Преимущества в отношении
переносимости (менее выраженная диарея, менее выраженные изменения липидного
профиля) были зафиксированы уже после 192 недель лечения (Ortiz 2008, Orkin 2013). В
небольшом исследовании метаболический профиль был сравним с наблюдаемым у
атазанавира (Aberg 2013). Барьер к развитию резистентности крайне высок, развитие
резистентности на фоне первичной терапии является в высшей степени маловероятным.
Препарат хорошо переносится, чаще всего регистрируются жалобы со стороны ЖКТ. Прием
дарунавира в исследованиях FLAMINGO и ACTG 5257 (в комбинации с TDF+FTC или
ABC+3TC) сопровождался некоторым ухудшением результатов, по сравнению с приемом
ингибиторов интегразы, таких как долутегравир или ралтегравир (Clotet 2014, Landovitz
2014). С 2014 года дарунавир также может применяться в усиленном виде: в комбинации с
фармакоэнхансером кобицистатом; данная лекарственная форма появилась в конце года.
Биоэквивалентность обеих лекарственных форм уже была подтверждена (Kakuda 2014).
TDF+FTC плюс атазанавир/r: В исследовании CASTLE была установлена эквивалентность
атазанавира/r и лопинавира/r в вирусологическом отношении. Применение указанной
комбинации сопровождалось благоприятными изменениями липидного профиля при
сходной переносимости (Molina 2010). Несмотря на то, что в рандомизированных
исследованиях не было выявлено различий между усиленным и неусиленным атазанавиром
(Malan 2008, Squires 2009), рекомендуется применять ритонавир с целью усиления.
Существенными аргументами для применения данной комбинации является уменьшение
количества принимаемых таблеток и благоприятный липидный профиль в сравнении с
лопинавиром (в этом отношении отсутствуют отличия от дарунавира) (Aberg 2013).
Основным недостатком является гипербилирубинемия, которая нередко является
безвредной, однако при этом манифестирует желтуха. В исследовании ACTG 5257 8%
пациентов прекратили прием атазанавира/r (в комбинации с TDF+FTC или ABC+3TC) по
причине желтухи (Landovitz 2014). С целью усиления атазанавира также можно применять
кобицистат, эффективность и переносимость которого сравнима с аналогичными
характеристиками ритонавира (Gallant 2013). Подобная лекарственная форма
разрабатывается для дарунавира.
TDF+FTC или ABC+3TC плюс лопинавир/r: Во многих руководствах данную
комбинацию продолжают относить к предпочтительным, поскольку она характеризуется
достаточно обширным набором данных. Тем не менее, после получения результатов
исследований CASTLE, ARTEMIS и ACTG 5142 (см. выше) в США ее статус (DHSS) был
понижен до «альтернативной комбинации». Применение в качестве базовой комбинации
TDF+FTC характеризуется большим количеством данных, однако в исследовании HEAT не
было выявлено актуальных отличий от ABC+3TC (Smith 2009). С 2009 года лопинавир/r
зарегистрирован в качестве препарата для приема 1 р/сутки у пациентов, ранее не
получавших лечение, после того как в нескольких исследованиях была подтверждена
сравнимая эффективность и переносимость обеих схем терапии (Molina 2007, Gathe 2009).
Тем не менее, существуют признаки, свидетельствующие о более слабом эффекте при
приеме препарата 1р/сутки (Ortiz 2008, Flexner 2010). Превосходство лопинавира над
другими усиленными ИП, заключавшееся в отсутствии необходимости хранения в
прохладном месте, перестало существовать после внедрения в практику таблеток Норвир в
2010 году. Основной проблемой данной комбинации являются слабовыраженные поносы,
которые нередко становятся причиной отмены терапии. В последнее время было проведено
несколько исследований по двухкомпонентной терапии лопинавир/r+3TC,
предусматривающей отказ от применения других НИОТ, таких как тенофовир или абакавир
(информацию о нуклеозид-сберегающей терапии см. ниже). Компания AbbVie интенсивно
работает над производством комбинированного препарата, применение которого могло бы
помочь уменьшить экономические издержки и долгосрочную токсичность.
ABC+3TC (или TDF+FTC) плюс фосампренавир/r: в исследовании KLEAN данная
комбинация была практически эквивалентна по эффективности и переносимости
комбинации ABC+3TC+лопинавир/r. Тем не менее, также нередко встречаются случаи
диареи или повышения уровня холестерина (Eron 2006). В исследовании ALERT
фосампренавир/r был практически так же эффективен, как атазанавир/r, при использовании
базовой комбинации TDF+FTC (Smith 2006). Тем не менее, четкая аргументация для
применения данной комбинации отсутствует. Кроме того, в Европе данный препарат не
разрешен к применению с частотой 1р/сутки, несмотря на то, что эта комбинация также
эффективна, и при этом достаточно дозы ритонавира 100 мг (Hicks 2009, Cohen 2010). Эта
комбинация применяется редко и фигурирует в немецко-австрийских руководствах только
как «альтернативная».
TDF+FTC плюс саквинавир/r: Саквинавир – это первый ИП, для которого было выявлено
преимущество в отношении продолжительности жизни (Stellbrink 2000). В относительно
небольшом исследовании GEMINI применение саквинавира/r при использовании базовой
комбинации TDF+FTC не уступало лопинавиру/r (Walmsley 2009). В небольшом
исследовании BASIC прием препарата 1р/сутки (1000 мг/100 мг) также характеризовался
эффектом в отношении липидного профиля, сравнимым с наблюдаемым на фоне приема
атазанавира/r (Vrouenraets 2009). Недостатком, отличающим саквинавир от других ИП,
является прием 2 р/сутки и относительно большое количество принимаемых таблеток. На
основании информации об удлинении интервала QT фирма-производитель направила
предупреждение о необходимости ЭКГ-контроля и постепенного повышения дозы
саквинавира в течение недели. Таким образом, эта комбинация, которая еще применяется в
крупных медицинских учреждениях и у длительно получающих терапию пациентов, больше
не должна применяться в рамках первичной терапии.
Related posts
