Они победили ВИЧ
Общая информация
Наряду с рецептором CD4, для входа ВИЧ в клетку-мишень нужны так называемые
корецепторы. Наиболее важными из них являются CCR5 и CXCR4, которые были открыты в
середине 90-х годов (Alkhatib 1996, Deng 1996, Doranz 1996). Эти рецепторы получили свои
названия по естественным хемокинам, которые связываются с ними в нормальных условиях.
Их номенклатура является производным от названий аминокислотных последовательностей.
Для CCR5-рецепторов характерно связывание с «CC-хемокинами» MIP и RANTES, для
CXCR4-рецепторов – с «CXC-хемокином» SDF-1.
Различные варианты ВИЧ используют для входа в клетку-мишень рецепторы CCR5 или
CXCR4. В зависимости от рецепторного тропизма, выделяют варианты ВИЧ R5, которые
используют для этого корецепторы CCR5; вирусы, имеющие преимущественную тропность
к рецепторам CXCR4, носят название X4-вирусов. Вирусы R5 – это вирусы, инфицирующие,
в основном, макрофаги (ранее их называли «M-тропные» вирусы), X4-вирусы инфицируют
преимущественно Т-лимфоциты (ранее их называли «Т-тропные» вирусы). Вирусы с
«двойным тропизмом» могут использовать рецепторы обоих типов, кроме того, существуют
также смешанные популяции R5- и X4-вирусов. У большинства ВИЧ-инфицированных
пациентов R5-вирусы обнаруживаются на ранней стадии инфекции; X4-вирусы, которые,
вероятно, могут инфицировать более широкий спектр клеток, обнаруживаются только на
поздних стадиях. Кроме того, они обнаруживаются практически только в смешанных
популяциях X4/R5, чистые X4-популяции наблюдаются крайне редко. При
прогрессировании заболевания часто происходит смена тропизма R5 на X4 (Connor 1997,
Scarlatti 1997).
У некоторых людей наблюдается врожденное снижение экспрессии CCR5-рецепторов. Это
чаще всего обусловлено делецией 32 пары азотистых оснований в гене CCR5 (Δ32-мутация).
Для людей, имеющих такой генный дефект, риск инфицирования ВИЧ ниже, а
прогрессирование ВИЧ-инфекции с развитием СПИДа происходит медленнее (Dean 1996,
Liu 1996, Samson 1996). Недостаточное количество CCR5-рецепторов вследствие подобного
генного дефекта, очевидно, является стойким и сохраняется, независимо от течения
заболевания. Таким образом, медикаментозная блокада CCR5-рецепторов посредством
назначения так называемых антагонистов CCR5-корецепторов является привлекательной
терапевтической целью. В 2008 году было опубликовано описание клинического случая
ВИЧ-инфицированного пациента с острым миелолейкозом, перенесшего аллогенную
трансплантацию стволовых клеток от здорового донора, гомозиготного по Δ32-мутации –
после трансплантации вирусная нагрузка была ниже порога количественного определения
даже без АРТ и до сих пор (более 5 лет) сохраняется на том же уровне (Hütter 2009, Allers
2011). У наивных пациентов доля R5-тропных вирусов составляет 80-90 %, у ранее
получавших лечение пациентов она составляет около 50 % (Hoffmann 2007). Тропизм к
рецепторам зависит от стадии инфекции. Чем выше количество клеток CD4 и чем ниже
вирусная нагрузка, тем скорее будут обнаружены R5-вирусы (Moyle 2005, Brumme 2005).
Чистые X4-популяции обнаруживаются практически только на стадиях прогрессирования
заболевания. При уровне CD4 выше 500/мкл они обнаруживаются только в 6 % случаев,
однако при его снижении менее 25/мкл – более чем в 50 % случаев (Brumme 2005).
Это означает, что антагонисты CCR5 должны применяться скорее на ранних этапах течения
заболевания. Их назначение в рамках стратегии резервной терапии у многих пациентов с
прогрессирующей инфекцией (носителей X4-вирусов) часто не имеет реальных оснований.
Они могли бы сыграть роль в «замене» более привычных антиретровирусных препаратов,
направленной, к примеру, на снижение митохондриальной токсичности.
Тест на определение типа тропизма
Несмотря на то, что антагонисты CCR5, по-видимому, не оказывают отрицательного
воздействия при наличии смешанной вирусной популяции X4/R5 (см. ниже), выполнение
анализа до начала терапии является обязательным хотя бы на основании стоимости лечения,
поскольку результаты данного анализа позволят получить индивидуальное разъяснение
вопроса о том, имеет ли смысл назначение антагониста CCR5. Кроме того, существует
возможность того, что неэффективность антагониста CCR5 приведет к неустойчивости всей
схемы АРТ и развитию новых мутаций резистентности. Таким образом, к настоящему
времени появилась целая новая отрасль лабораторных исследований, имеющая своей целью
исключительно достоверное прогнозирование типа корецептора, используемой данной
вирусной популяцией. Дополнительную информацию по данному вопросу можно найти в
главе, посвященной лекарственной резистентности.
Для фенотипического определения тропизма служат представленные на рынке тест-системы,
такие как Трофайл® (Monogram Biosciences). Тем не менее, эти тесты сложны в выполнении
и возможны только при вирусной нагрузке не менее 500-1000 копий/мл, получение
результата занимает несколько недель. Новая версия анализа Трофайл ES®
(усиленная
чувствительность) охватывает также небольшое количество вирусов с двойным тропизмом
или X4-вирусов. Вследствие улучшения прогнозируемости тропизма вирусов возможно
потенциальное повышение эффективности антагонистов CCR5 (Saag 2008, Su 2008). В
настоящее время официально утвержден технически простой и экономически выгодный
метод генотипического определения тропизма, который в значительной мере облегчил
процесс фенотипического анализа в стандартной клинической практике (Sierra 2007, Poveda
2009, Swenson 2011). С января 2013 года он покрывается медицинской страховкой. Данный
анализ направлен на изучение V3-петли оболочечного белка gp120, поскольку именно этот
участок ВИЧ связывается с корецептором (Jensen 2003, Briz 2006). Однако, по-видимому,
тропизм вируса определяется не только последовательностью аминокислот в V3-петле –
вирусы с идентифицированной структурой V3-петли могут различаться по своему тропизму
(Huang 2006, Low 2007).
Существенное преимущество генотипического анализа заключается в том, что он
выполняется на основании исследования провирусной ДНК, что делает возможным
выполнение анализа у многих пациентов с выраженным подавлением репликации вируса.
Анализ провирусной ДНК представляет собой изучение наследственного материала ВИЧ,
который интегрируется в геном инфицированных клеток. Клинические исследования
показали, что применение данного анализа возможно и имеет смысл (Soulié 2010, Bellecave
2012). Таким образом, антагонисты CCR5 принимаются в расчет для пациентов с
подтвержденным R5-тропизмом вирусов, которые, несмотря на отсутствие определяемой
вирусной нагрузки, страдают от побочных эффектов, обусловленных приемом других
лекарственных препаратов.
Сдвиг тропизма и другие последствия
У пациентов, получающих антагонисты CCR5, при вирусологической неэффективности
часто наблюдается обусловленный селекцией сдвиг в сторону X4-вирусов. Тем не менее, эти
X4-тропные вирусы крайне редко образуются de novo, вероятно, их селекция происходит из
ранее существующих резервуаров (Westby 2006). В пилотном исследовании среди пациентов
со смешанной популяцией X4/R5, получавших маравирок, количество клеток CD4 было
выше, чем в группе плацебо (Saag 2009). Прогрессирование ВИЧ-инфекции на фоне
X4-сдвига при приеме антагонистов CCR5 скорее кажется невероятным.
Рисунок 2: Действие аллостерических антагонистов CCR5 маравирока и викривирока. При
связывании в трансмембранном кармане рецепторная молекула подвергается пространственным
изменениям, что в конечном итоге делает невозможным связывание вирусного белка gp120 с
рецептором. В таком случае вирусу непросто занять рецептор.
R5A = антагонист CCR5
Какие еще последствия могла бы иметь блокада рецепторов CCR5? Несмотря на то, что
пациенты с врожденным дефектом гена Δ32 являются вполне здоровыми, существуют
подозрения, что медикаментозная блокада этих рецепторов будет иметь отрицательные
последствия, поскольку хемокиновый рецептор все же должен выполнять какую-то
необходимую функцию. В связи с этим люди, имеющие делецию Δ32, изучаются в
многочисленных исследованиях с целью получения ответа на вопрос о том, наблюдается ли
у них повышение (или снижение) частоты определенных заболеваний, по сравнению с
людьми, не имеющими данного генетического дефекта. Интенсивнее всего обсуждается
вопрос об увеличении у них частоты таких вирусных заболеваний, как лихорадка Западного
Нила (Glass 2006) и клещевой энцефалит (Kindberg 2008). По-видимому, наличие делеции
Δ32 обеспечивает протективный эффект в отношении ревматических заболеваний (Prahalad
2006), в связи с чем уже изучалось применение маравирока при ревматоидном артрите,
однако исследования были безрезультатными (Fleishaker 2012). В целом, результаты
исследований являются гетерогенными, что не позволяет говорить о наличии четкой
взаимосвязи между наличием генного дефекта и определенными заболеваниями. Однако
ввиду того, что исследования по антагонистам CCR5 являются ограниченными по времени,
следует соблюдать осторожность. Кроме того, стыковка с рецептором и его блокада могли
бы вызывать аутоиммунные реакции. На модели обезьян до настоящего времени этого не
наблюдалось (Peters 2005). Также обсуждается отрицательный эффект при вакцинации
(Roukens 2009). В ходе анализа, обобщающего результаты исследований I-II фазы, в которых
применялся маравирок, отрицательного воздействия на иммунную функцию выявлено не
было (Ayoub 2007). Первоначальные сообщения об опухолевых заболеваниях, полученные в
одном из исследований по викривироку (Gulick 2007), не были подтверждены в дальнейших
исследованиях.
Иммуномодуляция под действием антагонистов CCR5?
Ранние наблюдения, свидетельствующие о том, что маравирок обеспечивает более
выраженный подъем уровня клеток CD4, чем другие препараты, привели нас к тезису о том,
что антагонисты CCR5 могут обладать потенциальным иммуномодулирующим эффектом.
Тем не менее, результаты изучения эффекта дополнительного введения препарата при
плохом восстановлении иммунитета лишили каких-либо иллюзий (Lanzafame 2009,
Stepanyuk 2009, Hunt 2013). В ходе метаанализа не было зарегистрировано признаков
повышения уровня клеток CD4 (Pichenot 2012). Наблюдался положительный эффект в
отношении иммунной активации (Funderburg 2010, Wilkin 2010+2011) и формирования
латентных вирусных резервуаров (Gutierrez 2010). Однако отсутствие экспериментальных
исследований не позволяет сделать четкие выводы.
Related posts
