Дискордантный ответ на лечение ВИЧ

Дискордантный ответ на лечение – это ситуация, при которой не была достигнута одна из
целей лечения: или иммунологический, или вирусологический ответ (Таблица 4.1). Так, к
примеру, терапия может быть успешной в вирусологическом отношении при отсутствии
признаков иммунологического успеха: несмотря на отсутствие определяемой вирусной
нагрузки устойчивого повышения количества клеток CD4 не наблюдается (Piketty 1998,
Grabar 2000, Moore 2005, Tan 2007). И наоборот – АРТ может приводить к выраженному
подъему количества клеток CD4, несмотря на сохранение определяемой вирусной нагрузки.
Даже с учетом постоянного совершенствования терапии, дискордантный вирусологический
ответ сегодня наблюдается приблизительно у одной четверти всех наивных пациентов.
Проблема неясности дальнейшей тактики лечения возникает, прежде всего, в группе
пациентов, достигших вирусологического успеха при иммунологической неудаче.
По-видимому, для этих пациентов характерно повышение смертности, что, однако, не
обусловлено СПИД-ассоциированными заболеваниями (Gilson 2010). Если повышение риска
развития СПИДа вообще возникает, то только в течение первых 6 месяцев (Zoufaly 2011).
Иллюстрация, представленная на следующей странице, отражает различные виды динамики
уровня клеток CD4 с течением времени.
Различные факторы риска недостаточного иммунологического ответа чаще всего не
оказывают четкого влияния, поскольку являются гетерогенными (обзор: Aiuti 2006). Низкий
уровень клеток CD4 и низкая вирусная нагрузка до начала лечения – это лишь два фактора
(Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Kelley 2009).

Также играет роль возраст пациента: у пожилых пациентов частота иммунологического
успеха часто является средней. С возрастом снижается способность иммунной системы к
восстановлению, что, вероятно, обусловлено дегенерацией тимуса (Lederman 2000, Grabar
2004). В тимусе тимоциты (пре-T-лимфоциты) превращаются в T-лимфоциты. Таким
образом, тимус является органом первичного развития Т-лимфоцитов, который с возрастом
подвергается инволюции. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что
отсутствие иммунологического успеха наблюдается тем чаще, чем старше пациент и чем
меньше размеры тимуса на КТ (Goetz 2001, Piketty 2001, Teixeira 2001). По-видимому,
Т-лимфоциты-супрессоры также играют роль (Saison 2014).

Рисунок 1: Динамика уровня клеток CD4 у 4 пациентов. Темная линия соответствует абсолютному
уровню клеток CD4/мкл (первичная система осей координат слева), серая линия соответствует
относительному количеству клеток CD4 в % (вторичная система осей координат справа). Слева
вверху – плохое восстановление иммунитета при изначальном нарушении иммунного статуса. Справа
вверху – умеренное восстановление иммунитета с образованием плато при изначально резко
выраженном нарушении иммунного статуса. Внизу – два пациента, у которых наблюдалось резко
выраженное восстановление иммунитета, справа – несмотря на резкое снижение уровня клеток CD4
на начальном этапе.
Другими причинами могут быть сопутствующая иммунотерапия или миелосупрессивная
химиотерапия. Мы видели пациентов, у которых на протяжении нескольких лет сохранялся
уровень CD4 ниже 50 клеток/мкл, несмотря на подавление вирусной нагрузки. Значительное
восстановление иммунитета наблюдалось только тогда, когда у врача хватало мужества
прекратить профилактический прием ганцикловира или ко-тримоксазола. Отрицательное
влияние на иммунологический успех могут также оказать аутоиммунные заболевания
(болезнь Крона, системная красная волчанка) или цирроз печени. Кроме того, существуют
данные о неблагоприятном влиянии определенных антиретровирусных препаратов. Так у
пациентов, переключенных на TDF+DDI (плюс невирапин), наблюдалось значительное
снижение уровня клеток CD4 (Negredo 2004), что, вероятно, обусловлено неблагоприятными
взаимодействиями между DDI и тенофовиром. В двух других исследованиях наблюдалось
значительное повышение уровня клеток CD4 на фоне приема ABC+3TC или TDF+FTC, по
сравнению с AZT+3TC, несмотря на сравнимую частоту вирусологического успеха (De Jesus
2004, Pozniak 2006). В швейцарской когорте у пациентов, получающих AZT-содержащую
терапию, после 2 лет лечения подъем уровня CD4 был приблизительно на 60 клеток/мкл
больше, чем у пациентов, не получающих AZT (Huttner 2007). Вопрос о переключении
пациентов с плохим иммунологическим успехом на схему терапии, не содержащую AZT,
является спорным. Между ННИОТ и ИП каких-либо различий в отношении восстановления
иммунитета выявлено не было: замена препарата не вызывала эффекта (Torti 2011).
А как насчет новых классов лекарственных средств? Получение результатов метаанализа,
свидетельствующих о том, что повышение уровня CD4 на фоне приема маравирока, в целом,
более выражено, чем на фоне приема других лекарственных средств (Wilkin 2008), стало
поводом к проведению различных исследований по изучению дополнительного приема
маравирока у пациентов с плохим восстановлением иммунитета. Результаты были
неутешительными (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Wilkin 2010, Vitiello 2012, Hunt 2013):
препарат не оказывал положительного воздействия на восстановление иммунитета, это
также было верно для ралтегравира (Byakwaga 2011, Hatano 2011, Negredo 2013) и T-20 (Joly
2010).

Практические указания, касающиеся уровня вирусной нагрузки и клеток CD4
 Вирусная нагрузка является важнейшим критерием оценки качества терапии – именно на
нее АРТ оказывает непосредственное влияние!
 По возможности используйте аналогичный метод оценки показателя (и выполняйте
анализ в той же самой лаборатории), чтобы учесть погрешность, обусловленную данным
методом (до 0,5 Log)!
 Через 1 месяц после начала или коррекции АРТ должна проводиться оценка
вирусологического успеха.
 Через 3-4 месяца (при высокой вирусной нагрузке не ранее чем через 6 месяцев)
первичной терапии вирусная нагрузка должна составлять менее 50 копий/мл – если этого
не произошло, ищите причину!
 Чем существеннее снижение вирусной нагрузки, тем дольше сохраняется успех лечения.
 Временные, слабовыраженные повышения вирусной нагрузки (скачки) чаще всего не
являются значимыми, тем не менее, они нуждаются в краткосрочном контроле
(4-6 недель).
 Чем старше пациент, тем вероятнее дискордантный ответ на лечение (выраженное
подавление репликации вируса при отсутствии значимого подъема уровня клеток CD4).
 В отличие от вирусной нагрузки, уровень клеток CD4, определяющий иммунологический
успех, практически не поддается непосредственному воздействию – лихорадочные
колебания данного показателя при отсутствии восстановления иммунитета не имеют
положительного значения.
 Вероятно, уровень клеток CD4 дает больше информации об индивидуальном риске
развития СПИДа.
 При хороших показателях CD4 анализы можно выполнять реже: чем выше уровень клеток
CD4, тем более выраженными являются колебания (они часто вызывают необоснованную
радость или излишнее расстройство пациентов).
Несколько сообщений свидетельствуют о том, что гормон роста может стимулировать
функцию тимуса и, таким образом, иммунное восстановление (Tesselaar 2008, Napolitano
2008). Тем не менее, такие методы на настоящий момент являются экспериментальными и не
рекомендованы для применения в рамках рутинной клинической практики. Вопрос о том,
приводит ли, в конечном итоге, повышение уровня клеток CD4 к реальному положительному
клиническому эффекту, также малоизучен. В качестве примера можно привести
интерлейкин-2 (см. выше в разделе «Иммунотерапия»): наблюдаемое на фоне его
применения повышение уровня клеток CD4 не оказывало положительного влияния на
частоту оппортунистических инфекций.