Они победили ВИЧ
Дискордантный ответ на лечение – это ситуация, при которой не была достигнута одна из
целей лечения: или иммунологический, или вирусологический ответ (Таблица 4.1). Так, к
примеру, терапия может быть успешной в вирусологическом отношении при отсутствии
признаков иммунологического успеха: несмотря на отсутствие определяемой вирусной
нагрузки устойчивого повышения количества клеток CD4 не наблюдается (Piketty 1998,
Grabar 2000, Moore 2005, Tan 2007). И наоборот – АРТ может приводить к выраженному
подъему количества клеток CD4, несмотря на сохранение определяемой вирусной нагрузки.
Даже с учетом постоянного совершенствования терапии, дискордантный вирусологический
ответ сегодня наблюдается приблизительно у одной четверти всех наивных пациентов.
Проблема неясности дальнейшей тактики лечения возникает, прежде всего, в группе
пациентов, достигших вирусологического успеха при иммунологической неудаче.
По-видимому, для этих пациентов характерно повышение смертности, что, однако, не
обусловлено СПИД-ассоциированными заболеваниями (Gilson 2010). Если повышение риска
развития СПИДа вообще возникает, то только в течение первых 6 месяцев (Zoufaly 2011).
Иллюстрация, представленная на следующей странице, отражает различные виды динамики
уровня клеток CD4 с течением времени.
Различные факторы риска недостаточного иммунологического ответа чаще всего не
оказывают четкого влияния, поскольку являются гетерогенными (обзор: Aiuti 2006). Низкий
уровень клеток CD4 и низкая вирусная нагрузка до начала лечения – это лишь два фактора
(Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Kelley 2009).
Также играет роль возраст пациента: у пожилых пациентов частота иммунологического
успеха часто является средней. С возрастом снижается способность иммунной системы к
восстановлению, что, вероятно, обусловлено дегенерацией тимуса (Lederman 2000, Grabar
2004). В тимусе тимоциты (пре-T-лимфоциты) превращаются в T-лимфоциты. Таким
образом, тимус является органом первичного развития Т-лимфоцитов, который с возрастом
подвергается инволюции. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что
отсутствие иммунологического успеха наблюдается тем чаще, чем старше пациент и чем
меньше размеры тимуса на КТ (Goetz 2001, Piketty 2001, Teixeira 2001). По-видимому,
Т-лимфоциты-супрессоры также играют роль (Saison 2014).
Рисунок 1: Динамика уровня клеток CD4 у 4 пациентов. Темная линия соответствует абсолютному
уровню клеток CD4/мкл (первичная система осей координат слева), серая линия соответствует
относительному количеству клеток CD4 в % (вторичная система осей координат справа). Слева
вверху – плохое восстановление иммунитета при изначальном нарушении иммунного статуса. Справа
вверху – умеренное восстановление иммунитета с образованием плато при изначально резко
выраженном нарушении иммунного статуса. Внизу – два пациента, у которых наблюдалось резко
выраженное восстановление иммунитета, справа – несмотря на резкое снижение уровня клеток CD4
на начальном этапе.
Другими причинами могут быть сопутствующая иммунотерапия или миелосупрессивная
химиотерапия. Мы видели пациентов, у которых на протяжении нескольких лет сохранялся
уровень CD4 ниже 50 клеток/мкл, несмотря на подавление вирусной нагрузки. Значительное
восстановление иммунитета наблюдалось только тогда, когда у врача хватало мужества
прекратить профилактический прием ганцикловира или ко-тримоксазола. Отрицательное
влияние на иммунологический успех могут также оказать аутоиммунные заболевания
(болезнь Крона, системная красная волчанка) или цирроз печени. Кроме того, существуют
данные о неблагоприятном влиянии определенных антиретровирусных препаратов. Так у
пациентов, переключенных на TDF+DDI (плюс невирапин), наблюдалось значительное
снижение уровня клеток CD4 (Negredo 2004), что, вероятно, обусловлено неблагоприятными
взаимодействиями между DDI и тенофовиром. В двух других исследованиях наблюдалось
значительное повышение уровня клеток CD4 на фоне приема ABC+3TC или TDF+FTC, по
сравнению с AZT+3TC, несмотря на сравнимую частоту вирусологического успеха (De Jesus
2004, Pozniak 2006). В швейцарской когорте у пациентов, получающих AZT-содержащую
терапию, после 2 лет лечения подъем уровня CD4 был приблизительно на 60 клеток/мкл
больше, чем у пациентов, не получающих AZT (Huttner 2007). Вопрос о переключении
пациентов с плохим иммунологическим успехом на схему терапии, не содержащую AZT,
является спорным. Между ННИОТ и ИП каких-либо различий в отношении восстановления
иммунитета выявлено не было: замена препарата не вызывала эффекта (Torti 2011).
А как насчет новых классов лекарственных средств? Получение результатов метаанализа,
свидетельствующих о том, что повышение уровня CD4 на фоне приема маравирока, в целом,
более выражено, чем на фоне приема других лекарственных средств (Wilkin 2008), стало
поводом к проведению различных исследований по изучению дополнительного приема
маравирока у пациентов с плохим восстановлением иммунитета. Результаты были
неутешительными (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Wilkin 2010, Vitiello 2012, Hunt 2013):
препарат не оказывал положительного воздействия на восстановление иммунитета, это
также было верно для ралтегравира (Byakwaga 2011, Hatano 2011, Negredo 2013) и T-20 (Joly
2010).
Практические указания, касающиеся уровня вирусной нагрузки и клеток CD4
Вирусная нагрузка является важнейшим критерием оценки качества терапии – именно на
нее АРТ оказывает непосредственное влияние!
По возможности используйте аналогичный метод оценки показателя (и выполняйте
анализ в той же самой лаборатории), чтобы учесть погрешность, обусловленную данным
методом (до 0,5 Log)!
Через 1 месяц после начала или коррекции АРТ должна проводиться оценка
вирусологического успеха.
Через 3-4 месяца (при высокой вирусной нагрузке не ранее чем через 6 месяцев)
первичной терапии вирусная нагрузка должна составлять менее 50 копий/мл – если этого
не произошло, ищите причину!
Чем существеннее снижение вирусной нагрузки, тем дольше сохраняется успех лечения.
Временные, слабовыраженные повышения вирусной нагрузки (скачки) чаще всего не
являются значимыми, тем не менее, они нуждаются в краткосрочном контроле
(4-6 недель).
Чем старше пациент, тем вероятнее дискордантный ответ на лечение (выраженное
подавление репликации вируса при отсутствии значимого подъема уровня клеток CD4).
В отличие от вирусной нагрузки, уровень клеток CD4, определяющий иммунологический
успех, практически не поддается непосредственному воздействию – лихорадочные
колебания данного показателя при отсутствии восстановления иммунитета не имеют
положительного значения.
Вероятно, уровень клеток CD4 дает больше информации об индивидуальном риске
развития СПИДа.
При хороших показателях CD4 анализы можно выполнять реже: чем выше уровень клеток
CD4, тем более выраженными являются колебания (они часто вызывают необоснованную
радость или излишнее расстройство пациентов).
Несколько сообщений свидетельствуют о том, что гормон роста может стимулировать
функцию тимуса и, таким образом, иммунное восстановление (Tesselaar 2008, Napolitano
2008). Тем не менее, такие методы на настоящий момент являются экспериментальными и не
рекомендованы для применения в рамках рутинной клинической практики. Вопрос о том,
приводит ли, в конечном итоге, повышение уровня клеток CD4 к реальному положительному
клиническому эффекту, также малоизучен. В качестве примера можно привести
интерлейкин-2 (см. выше в разделе «Иммунотерапия»): наблюдаемое на фоне его
применения повышение уровня клеток CD4 не оказывало положительного влияния на
частоту оппортунистических инфекций.
Related posts
