Они победили ВИЧ
Наряду со «стандартной» антиретровирусной терапией изучаются также
иммуномодулирующие стратегии. Несмотря на то, что иммунотерапия снова (как и всегда)
обсуждается в качестве альтернативы или дополнения к стандартной терапии, четкие
клинические преимущества какого-либо из данных методов лечения не доказаны. В качестве
примера можно назвать недавнюю неудачу обоих крупных исследований по ИЛ-2 (см. ниже).
Тем не менее, некоторые разработки должны быть вкратце описаны далее в алфавитном
порядке.
Циклоспорин A (Сандиммун®) – чем меньше активируется иммунная система, чем меньше
субстрата и возможностей для репликации ВИЧ – в этом заключается теоретическая
привлекательность метода лечения. Циклоспорин, который применяется с целью
профилактики отторжения трансплантатов органов, мог бы также использоваться в качестве
инактиватора иммунной системы (Rizzardi 2002). Тем не менее, результаты клинических
исследований по циклоспорину A были неутешительными: он не оказывал влияния ни на
количество клеток CD4/CD8, ни на экспрессию маркеров активации (Calabrese 2002,
Lederman 2006). Данная картина наблюдалась как при хронической, так и при острой
инфекции (Miro 2009, Markowitz 2010). Таким образом, у циклоспорина A нет будущего в
плане лечения ВИЧ-инфекции.
Г-КСФ (гранулоцит-колониестимулирующий фактор) существует под названиями
филграстим (Нейпоген®) и ленограстим (Граноцит®), а в последнее время также появились
биосимилярные препараты (более выгодные по цене). Кроме всего прочего, они
зарегистрированы в качестве препаратов, применяемых при длительной нейтропении,
сопровождающей прогрессирующую ВИЧ-инфекцию, с целью профилактики бактериальных
инфекций. В одном из рандомизированных исследований, проведенном на
258 ВИЧ-инфицированных пациентах с уровнем CD4 менее 200/мкл, частота тяжелых
нейтропений после 24 недель лечения составила 2 %, в то время как в контрольной группе –
22 % (Kuritzkes 1998). Частота бактериальных инфекций снизилась на 31%, количество дней
пребывания в стационаре – на 45 %. У пациентов с цитомегаловирусным ретинитом на фоне
применения Г-КСФ даже наблюдалось увеличение продолжительности жизни (Davidson
2002). Несмотря на то, что тяжелые нейтропении на фоне АРТ возникают редко, применение
Г-КСФ сегодня может быть особенно целесообразным на фоне химиотерапии,
интерферонотерапии или применении других миелосупрессивных лекарственных
препаратов, таких как валганцикловир.
ГМ-КСФ (гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор) существует под
названиями молграмостим (Лейкомакс®) или сарграмостим (Прокин®). В трех двойных
слепых рандомизированных исследованиях на фоне его приема наблюдалось легкое
снижение вирусной нагрузки (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), однако в одном из
исследований, проведенном на пациентах с неконтролируемой инфекцией, наблюдалось
легкое повышение данного показателя (Jacobson 2003). Во время перерывов в лечении
применение ГМ-КСФ может предотвратить снижение уровня клеток CD4 (Fagard 2003). Тем
не менее, применение ГМ-КСФ не может быть рекомендовано вне клинических
исследований ввиду его стоимости и побочных эффектов – в Европе данный препарат не
зарегистрирован.
Гидроксимочевина (HU, Литалир®) – это старый химиопрепарат, который сегодня
применяется при хронических миелопролиферативных заболеваниях. Он ингибирует синтез
ДНК рибонуклеотидредуктазой и приводит к внутриклеточному дефициту
дезоксинуклеозидтрифосфатов. Уже в 1994 году было установлено, что эффект данного
препарата в отношении репликации ВИЧ синергичен эффекту DDI (Lori 1994). В 1998 году
завершилось плацебо-контролируемое исследование, проведенное на 144 пациентах, его
результаты претендовали на сенсацию: после 12 недель терапии HU снижение вирусной
нагрузки менее 200 копий/мл было достигнуто у 54 % пациентов, в то время как в группе
плацебо – у 28 % пациентов (Rutschmann 1998). По-настоящему HU вошел в моду
исключительно после случая с «берлинским пациентом», который на стадии острой
инфекции получал индинавир+DDI и HU, а позже перестал получать АРТ, но продолжал
иметь неопределяемую вирусную нагрузку в плазме крови (Lisziewicz 1999). Было ли это
обусловлено приемом гидроксимочевины? Многие врачи начали приписывать этот эффект
именно данному препарату. Некоторые мечтали о дешевом методе лечения,
предусматривающим прием HU в комбинации с DDI, для стран Африки. Тем не менее,
надежды быстро потерпели крах. Прежде всего, была установлена проблематичность
применения комбинации DDI+D4T. Ученых «вернули на землю» случаи тяжелых
полинейропатий (Moore 2000) и панкреатитов с летальным исходом (Havlir 2001, Morre
2001). В трех контролируемых исследованиях было установлено отсутствие положительного
эффекта при одновременном наличии токсического действия (Blanckenberg 2004, Stebbing
2004, Swindells 2005). Рандомизированное исследование по лечению первичной инфекции
осталось безрезультатным – случай берлинского пациента не повторился (Zala 2002). Вывод:
аргументы о дальнейшем изучении или применении гидроксимочевины больше не
рассматриваются.
Интерфероны обладают антиретровирусным эффектом (Mildvan 1996), на фоне
интерферонотерапии в дозе 3 млн МЕ/сутки, а также еженедельного введения
пегилированных интерферонов наблюдалось снижение вирусной нагрузки приблизительно
на 0,5-1 Log (Haas 2000, Hatzakis 2001, Asmuth 2010). Мы наблюдали пациентов, у которых
на фоне интерферонотерапии по поводу HCV-инфекции происходило снижение вирусной
нагрузки ниже порога количественного определения – и это без АРТ! Тем не менее,
поскольку интерфероны должны вводиться в виде подкожных инъекций и вызывают
существенные побочные эффекты, их применение в рамках лечения ВИЧ-инфекции больше
не изучается. В последнее время, по-видимому, наблюдается их возвращение в виде
иммуномодуляторов, они потенциально еще могут сыграть важную роль, в том числе в
рамках эрадикации ВИЧ-инфекции (Papasavvas 2012, Mexas 2012). В одном из исследований
у 20 пациентов, одновременно получавших пегилированные интерфероны и прекративших
АРТ, после 12 недель монотерапии IFN вирусная нагрузка все же была ниже 400 копий/мл
(Azzoni 2013).
Интерлейкин-2 (ИЛ-2, Алдеслейкин, Пролейкин®) – это цитокин, который продуцируется
активированными Т-лимфоцитами, он вызывает пролиферацию Т-, В-лимфоцитов и
ЕК-клеток, в том числе усиливая продукцию ими цитокинов. В Германии он зарегистрирован
в качестве препарата для лечения метастазирующей карциномы почек. Интерлейкин-2
предназначен для подкожного введения; его важным эффектом является длительное
повышение уровня клеток CD4 и CD8. Сначала повышается, в основном, количество клеток
памяти, затем – начинает повышаться количество наивных Т-клеток (Chun 1999, Carcelain
2003). Эффект ИЛ-2 основывается, прежде всего, на снижении интенсивности метаболизма
Т-клеток и регуляции клеточной смерти (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).
Ответ на вопрос о существовании клинической пользы от повышения количества клеток
CD4, обусловленного ИЛ-2, был получен в 2009 году в исследованиях ESPRIT и SILCAAT,
двух крупных, рандомизированных исследованиях, разрабатываемых в течение нескольких
лет (Abrams 2009). В исследовании ESPRIT принял участие в общей сложности 4131 пациент
с количеством CD4 более 300 клеток/мкл, в рамках исследования пациенты получали или не
получали ИЛ-2 в дополнение к АРТ. В исследовании SILCAAT, имеющем аналогичный
дизайн, приняли участие в общей сложности 1695 пациентов с количеством CD4
50-299 клеток/мкл. Представленные результаты были неутешительными: несмотря на то, что
в обоих исследованиях под действием ИЛ-2 наблюдался длительный и стойкий эффект в
отношении количества клеток CD4 (в исследовании ESPRIT среднее увеличение количества
CD4 составило 160 клеток/мкл, в исследовании SILCAAT – 59 клеток/мкл), это не
выражалось в наличии клинических преимуществ. У пациентов, получавших ИЛ-2,
наблюдалось повышение уровня клеток CD4, однако это не сопровождалось снижением
риска оппортунистических инфекций. Снижения смертности также не наблюдалось. Кроме
того, в исследовании ESPRIT на фоне терапии ИЛ-2 наблюдалось повышение частоты
тяжелых неблагоприятных исходов заболевания. В одном из проведенных в последующем
рандомизированных исследований (STALWART) наблюдалась аналогичная картина (Tavel
2011). Вывод: после получения результатов исследований SILCAAT и ESPRIT применение
ИЛ-2 больше не следует рассматривать в рамках лечения ВИЧ-инфекции. Это также верно
для пациентов, которые, несмотря на выраженное подавление репликации вируса, имеют
низкий уровень клеток CD4. Следует опасаться того, что компания Laborkosmetik начнет
производить дорогие препараты, характеризующиеся большим количеством побочных
эффектов, только для данной категории пациентов, у которых и так редко наблюдается
развитие СПИДа.
Интерлейкин-7 представляется перспективным препаратом. Этот цитокин играет
фундаментальную роль в системе Т-клеточного гомеостаза и влияет на связывание и
созревание клеток CD4 (обзор: Chahroudi 2010). В двух пилотных исследованиях,
проведенных на 6 и 16 ВИЧ-инфицированных пациентах соответственно, при подкожном
введении препарата в различных дозах наблюдалось выраженное увеличение количества
клеток CD4. Переносимость была хорошей, типичные для интерлейкина-2 нежелательные
явления не возникали (Lévy 2009, Sereti 2009). В одном из последующих небольших
исследований также был выявлен положительный эффект (Lévy 2013). Если бы эти
результаты подтвердились, интерлейкин-7 мог бы стать вариантом лечения для пациентов с
недостаточным восстановлением иммунитета, несмотря на выраженное подавление
репликации вируса на фоне АРТ. После прекращения работы над препаратом ИЛ-2 можно
рассматривать вопрос о разработке данного препарата.
Интерлейкин-12 стимулирует Т-лимфоциты и ЕК-клетки, и, по-видимому, способствует
Тх1-опосредованному иммунному ответу. В рандомизированном исследовании I фазы прием
препарата в дозе 100 нг/кг 2 раза в неделю характеризовался хорошей переносимостью,
однако влияния на количество отдельных субпопуляций лимфоцитов, выраженность
антигенспецифического иммунного ответа или вирусную нагрузку не наблюдалось (Jacobson
2002). Дальнейшая разработка препарата под вопросом, это относится также к
интерлейкину-10 (Angel 2000) и интерлейкину-15 (Ahmad 2005). В век эффективных и
хорошо переносимых методов лечения планка для экспериментальных препаратов
поднимается все выше.
Кортикостероиды – возможность их применения обсуждается снова и снова.
Контролируемые исследования по данной терапии до настоящего времени отсутствуют. В
плацебо-контролируемом исследовании введение преднизона в дозе 0,5 мг/кг в течение
8 недель не привело к какому-либо эффекту в отношении количества клеток CD4 или
вирусной нагрузки (McComsey 2001). В исследовании ACTG 349 приняли участие
24 пациента, которые были рандомизированы двойным слепым методом на группы приема
относительно высоких доз преднизона (40 мг/сутки) или отсутствия терапии преднизоном
(Wallis 2003). После 8 недель исследования в группе преднизона наблюдалась тенденция к
увеличению количества клеток CD4, однако при этом отсутствовал эффект в отношении
маркеров клеточной активации или апоптоза. У двух пациентов на фоне терапии
преднизоном развился некроз головки бедренной кости. После получения последних
результатов данного исследования необходимо тщательно обдумать «иммунологические»
основания для применения стероидов.
Мурабутид – это синтетический мурамилдипептид, проявляющий большое количество
эффектов в отношении влияния на иммунную систему. Так он может повышать
неспецифическую резистентность к инфекциям, индуцировать синтез
противовоспалительных цитокинов и факторов роста, а также усиливать противовирусные
эффекты цитокинов, таких как ИЛ-2 или интерферон. В рамках лечения ВИЧ-инфекции
данный препарат применяется, прежде всего, во Франции, где назначается в качестве
иммуномодулятора, однако характеризуется средним во всех отношениях эффектом (Bahr
2003).
Микофенолат (Селлсепт®) – это ингибитор инозинмонофосфат(ИМФ)-дегидрогеназы,
который применяется для профилактики острого отторжения трансплантата и проявлений
аутоиммунных заболеваний. При ингибировании пролиферации лимфоцитов должно
снижаться количество клеток-мишеней, что приводит к торможению репликации ВИЧ.
Первые сообщения свидетельствуют о том, что воздействие на вирусную нагрузку
наблюдается как минимум у некоторых пациентов (Margolis 2002, Press 2002). Тем не менее,
возможность данного препарата выдержать рандомизированные исследования остается под
большим вопросом (Sankatsing 2004, Margolis 2006).
Ремун® как прототип терапевтической вакцины, потерпела крах уже много лет назад. Один
из членов команды Jonas Salk (к настоящему моменту скончавшийся) разработал вакцину,
состоящую из вируса, лишенного оболочечного белка (gp120), которая может индуцировать
иммунный ответ на ВИЧ, однако видимой клинической пользы данного препарата выявлено
не было. Исследование по нему было преждевременно прекращено в мае 1999 года. В
данном исследовании приняли участие более 2500 пациентов, средний период лечения
составил 89 недель, изучалось применение препарата Ремун® в дополнение к АРТ. Наряду с
отсутствием клинической пользы, не были доказаны преимущества данного препарата в
отношении количества клеток CD4 или вирусной нагрузки (Kahn 2000).
Каннабиноиды (THC) при ВИЧ-инфекции бесполезны. В рандомизированном
исследовании, в котором пациенты, получающие АРТ, курили марихуану, получали
THC-содержащие таблетки (дронабинол, маринол) или плацебо в течение 3 недель, не было
выявлено эффекта в отношении количества/функции отдельных субпопуляций лимфоцитов
(Bredt 2002). Применение THC приносило только вред, поскольку данные препараты
действуют на систему цитохрома p450, что, однако, не отражалось на вирусной нагрузке и
плазменной концентрации препарата (Abrams 2003). THC-содержащие препараты могли бы
помочь при сенсорной полинейропатии (в небольшом рандомизированном исследовании был
выявлен обезболивающий эффект), что соответствует зарегистрированным показаниям к
применению данных препаратов (Abrams 2007).
Витамины не дают эффекта и могут даже быть вредными. В крайне крупном, двойном
слепом, рандомизированном исследовании, проведенном в Африке, 3418 пациентов
параллельно с началом АРТ получали высокие или стандартные дозы препаратов,
содержащих комбинацию витаминов группы В, витаминов C и E. Исследование было
прекращено в связи с отсутствием эффекта в отношении клинического исхода, количества
клеток CD4, вирусной нагрузки, ИМТ или уровня гемоглобина. Кроме того, прием
витаминов в высоких дозах приводил к значительному повышению уровня печеночных проб
(Isanaka 2012). В другом рандомизированном исследовании, проведенном в Ботсване, были
выявлены иммунологические преимущества приема комбинированных витаминных
препаратов, содержащих селен (Baum 2013).
Related posts
