Они победили ВИЧ
Механизм действия
Интеграза, наряду с обратной транскриптазой и протеазой, является одним из трех ключевых
ферментов цикла репликации ВИЧ-1. Интеграза состоит из 288 аминокислот и кодируется
геном ВИЧ-pol, который участвует в процессе интеграции вирусной ДНК в ДНК клетки-
хозяина и необходим для распространения ВИЧ (Nair 2002). С учетом этого обстоятельства
он представляет интерес в качестве мишени действия противовирусных препаратов. Есть и
еще одно, как минимум теоретическое преимущество: по-видимому, в человеческих клетках
отсутствует фермент, аналогичный вирусной интегразе. Это дает надежду на селективное
ингибирование вирусной интегразы.
Интеграция вирусной ДНК проходит как минимум в 4 этапа, все из которых теоретически
могут нарушаться под действием различных ингибиторов интегразы, ниже представлено
упрощенное описание данных этапов (обзор: Lataillade 2006).
Этапы интеграции являются следующими:
Связывание фермента интегразы в цитоплазме с вирусной ДНК: образуется так
называемый преинтеграционный комплекс, характеризующийся относительной
стабильностью, → этот этап могут блокировать пиранодипиримидины, являющиеся
ингибиторами связывания интегразы ДНК.
3′-процессинг: На первом каталитическом этапе интеграза вырезает динуклеотид на обоих
концах вирусной ДНК, образуя новые 3′-гидроксильные концы внутри
преинтеграционного комплекса → этот этап могут блокировать так называемые
ингибиторы процессинга, такие как стирилхинолон или дикетоновые кислоты.
Перенос цепи: После того как измененный подобным образом преинтеграционный
комплекс проникает в ядро клетки через ядерные поры, интеграза связывается с ДНК
клетки-хозяина. При этом обеспечивается стыковка гидроксильных концов вирусной ДНК
и фосфодиэстеразных мостиков ДНК клетки-хозяина с их необратимым связыванием →
этот этап блокируется такими ингибиторами интегразы, как ралтегравир и элвитегравир,
относящимися к так называемым ингибиторам переноса цепи интегразой (INSTI).
Репарация разрывов: Комбинация вирусной ДНК и ДНК клетки-хозяина представляет
собой промежуточный продукт, поскольку имеет разрывы, которые восстанавливаются
под действием собственных репарационных ферментов клетки-хозяина. В этом процессе
интеграза уже не играет роли → репарацию могут блокировать, к примеру,
метилксантины.
Разработка ингибиторов интегразы осуществлялась достаточно медленно. Отсутствовали
соответствующие методы исследования, которые позволили бы оценить эффект
потенциальных лекарственных средств в отношении ингибирования интегразы, кроме того,
некоторые лекарственные средства были слишком токсичными. Реальный процесс
разработки был запущен лишь приблизительно в 2000 году, когда был раскрыт принцип
ингибирования переноса цепи (Hazuda 2000). С 2005 года изучение подобных препаратов
проводилось также в рамках клинических исследований, в декабре 2007 года в качестве
лекарственного препарата был зарегистрирован первый ингибитор интегразы для лечения
ВИЧ-инфекции – ралтегравир. К настоящему моменту на рынок вышли еще два ингибитора
интегразы – элвитегравир и долутегравир. Таким образом, препараты данного класса стали
основным компонентом многих схем антиретровирусной терапии, в последние годы доля
этих препаратов на рынке значительно возросла, а с учетом ранее продемонстрированной
высокой эффективности и переносимости, можно прогнозировать дальнейшее развитие этого
процесса.
В настоящее время по ингибиторам интегразы остается открытым ряд вопросов, как и по
всем остальным новым классам препаратов. Несмотря на замечательную эффективность и
переносимость, которая демонстрировалась в течение нескольких лет, данные о
долгосрочной (более 5-10 лет) токсичности отсутствуют. Еще одной проблемой может быть
генетический барьер к развитию резистентности, который, по-видимому, не является
особенно высоким, по крайней мере у препарата-пионера ралтегравира. Так у пациентов,
ранее получавших усиленные ИП и имеющих неопределяемую вирусную нагрузку, при
переключении на ралтегравир наблюдалось повышение частоты вирусологических
рецидивов, особенно при уже существующей резистентности (Eron 2009). Также возможна
перекрестная межклассовая резистентность. Кроме того, существуют проблемы с
измерением плазменной концентрации препаратов, высокая межиндивидуальная и
внутрииндивидуальная вариабельность которой вплоть до настоящего времени практически
не позволяет провести надежную оценку (Cattaneo 2012). При однократном выявлении
резистентности к ингибиторам интегразы препараты данного класса, как и ННИОТ, должны
быть отменены, поскольку их прием не снижает репликационную способность вируса. Кроме
того, отмена приводит к предотвращению возникновения других мутаций (Wirden 2009) и,
разумеется, снижает стоимость лечения.
Related posts
