Они победили ВИЧ
Механизм действия
Протеаза ВИЧ расщепляет вирусную макромолекулу (так называемый полипротеин gag-pol)
на отдельные белки. При ингибировании протеазы нарушается процесс протеолитического
расщепления, вследствие чего образуются неинфекционные вирусные частицы. На
основании знаний о молекулярной структуре вирусных белков в начале 90-х годов были
разработаны первые ингибиторы протеазы (ИП) – лекарственные вещества,
модифицированные таким образом, чтобы точно встраиваться в активный центр протеазы
ВИЧ (Review: Youle 2007). Ингибиторы протеазы в середине 90-х годов совершили
революцию в лечении ВИЧ-инфекции. Как минимум в трех клинических исследованиях
была подтверждена эффективность индинавира, ритонавира и саквинавира в отношении
клинических конечных точек (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Несмотря на то,
что ИП время от времени подвергались критике из-за изначально большого количества
принимаемых таблеток и проблем побочных эффектов (см. ниже), они до настоящего
времени остаются необходимым компонентом антиретровирусной терапии. Как и в
отношении ННИОТ, в течение многих лет между фармацевтическими компаниями
наблюдается конкуренция в вопросе о том, какой из ИП является наиболее эффективным.
Различия, ранее наблюдаемые в рандомизированных исследованиях, не так велики, как
свидетельствуют компрометирующие данные по отдельным ИП. К исключениям относится
отозванный с рынка саквинавир в форме твердых желатиновых капсул, неусиленный
нелфинавир, а также ритонавир при приеме в качестве единственного ИП в схеме лечения.
Наряду с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и большим
количеством принимаемых таблеток, все ИП характеризуются определенными проблемами
при долгосрочной терапии: все они в большей или меньшей степени вызывают
липодистрофию и дислипидемию (обзор: Nolan 2003). Также описано развитие нарушений
сердечного ритма (Anson 2005) и сексуальной дисфункции на фоне терапии ИП (Schrooten
2001), однако данный аспект не лишен противоречий (Lallemand 2002). ИП характеризуются
относительно высокой перекрестной резистентностью, что было установлено еще до
появления препаратов данного типа на рынке (Condra 1995). Однако появились дарунавир и
типранавир – это два ИП второго поколения, которые еще достаточно эффективны в
отношении большинства случаев резистентности к ИП (см. ниже).
Все ИП должны быть усилены с целью достижения достаточной концентрации, для этого
может использоваться ритонавир, а также (в последнее время) кобицистат (см. ниже).
Поэтому одной из класс-специфических проблем также являются лекарственные
взаимодействия. Все ИП являются ингибиторами системы CYP3A4 и взаимодействуют с
большим количеством лекарственных препаратов (см. главу Лекарственные
взаимодействия). Наиболее сильным ингибитором является ритонавир, наиболее слабым –
саквинавир.
Related posts
