Они победили ВИЧ
Излечение ВИЧ-инфицированных пациентов остается «священным Граалем» медицины. С
момента начала эпидемии мысли ученых были направлены на излечение ВИЧ-инфекции.
После появления первых комбинаций АРП они решили, что через 70 лет должна быть
достигнута победа над вирусом. Следует уточнить, что стратегия АРТ в том виде, как мы ее
сегодня знаем, должна быть направлена на элиминацию из организма ВИЧ и латентно
инфицированных клеток.
Опубликованный в 2009 году случай берлинского пациента Тимоти Брауна показал, что
организм человека можно освободить от ВИЧ. Браун заболел острым миелолейкозом, по
поводу которого потребовалось выполнение аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Донор стволовых клеток был гомозиготен по мутации ∆-32 в гене CCR5. После успешной
трансплантации у пациента, имевшего крайне высокую вирусную нагрузку от момента
начала АРТ, вирусная нагрузка оставалась неопределяемой на протяжении нескольких лет,
даже без АРТ (Hütter 2009, Allers 2011, Symons 2014). До настоящего времени наличие
вируса в его организме не подтверждено: он не обнаружен ни в крови, ни в лимфатических
узлах, ни в слизистой оболочке кишечника (Yukl 2013). Однако аллогенная трансплантация
стволовых клеток не может быть методом излечения ВИЧ-инфекции (Cillo 2013): это
сложный, дорогой метод, летальность при котором достигает 30 %. Разумеется, это метод не
для повседневной клинической практики (Zou 2013), а лишь для академического интереса.
Тем не менее, случай «берлинского пациента» вселяет мужество для борьбы с этой
проблемой в будущем.
Что считать излечением?
Самой надежной дорогой к излечению была бы эрадикация вируса. Однако, вероятно, этого
недостаточно: большой эффект был бы достигнут, если бы организм мог самостоятельно
контролировать ВИЧ без медикаментозной помощи – аналогичная форма существования
характерна для других вирусных инфекций, таких как, к примеру, герпес, который в течение
всей жизни человека персистирует в организме в небольших количествах. Таким образом,
сегодня следует различать «стерильное излечение» и «функциональное излечение» (обзор:
Richman 2009, Lewin 2011). Последнее понятие также соответствует термину «контроллеры
после лечения» (PTC), который употребляется в отношении людей, сохраняющих
репликацию вируса на низком уровне, вплоть до неопределяемого, после прекращения АРТ.
В настоящее время ученые придерживаются как минимум 4 следующих стратегий излечения,
которые частично комбинируются: 1) элиминация латентно инфицированных клеток, 2)
элиминация остаточной репликации, 3) улучшение ВИЧ-специфического иммунного ответа,
4) попытки сделать клетки резистентными к заражению ВИЧ.
Некоторым пациентам удается достичь «функционального излечения» даже без какой-либо
терапии. Это так называемые «элитные контроллеры», которые составляют менее 1% всех
ВИЧ-инфицированных пациентов и имеют нормальный уровень клеток CD4 в течение
многих лет. Еще более впечатляет то, что даже без терапии они имеют неопределяемую
вирусную нагрузку. Чаще всего за это отвечает наличие определенных сочетаний HLA и,
естественно, гомозиготной делеции ∆-32 (см. также часть Общая информация). Тем не
менее, эти пациенты, в отличие от здоровых контроллеров, всегда имеют повышенный
уровень маркеров системного воспаления, большее количество признаков атеросклероза
и т. д., в связи с чем в одном из исследований элитные контроллеры также первично
получали АРТ (Hatano 2013). Тот факт, что АРТ приводила к снижению вирусной нагрузки,
определенной методом ультрачувствительного анализа, и выраженности Т-клеточной
активации в лимфоузлах и слизистой оболочке кишечника, исследователи расценили как
признак значительной остаточной репликации, вызывающей хроническую стимуляцию
иммунной системы. Это поднимает вопрос о том, будет ли функциональное излечение (PTC)
эквивалентно супрессивной АРТ, характеризующейся хорошей переносимостью и, вероятно,
более низкой стоимостью.
Большой фурор произвел зарегистрированный в начале 2013 года случай ребенка,
перинатально инфицированного ВИЧ («ребенок Миссисипи»), который уже через 31 час
после рождения начал получать антиретровирусную терапию (Persaud 2013). На начальном
этапе вирусная нагрузка составила 19 812 копий/мл, через 19 дней после начала АРТ она
продолжала оставаться определяемой и составила 265 копий/мл, но в последующем все
анализы, выполненные на протяжении 18 месяцев, были отрицательными. К данному
моменту мать ребенка прекратила лечение, но к удивлению ученых в течение последующих
8 месяцев у ребенка отсутствовала определяемая вирусная нагрузка, ВИЧ-специфические
антитела также обнаружены не были. Тем не менее, методом ультрачувствительного анализа
была обнаружена ДНК ВИЧ, содержащаяся в PBMC в количестве 4 копии/млн PBMC, при
этом признаков ВИЧ-специфического иммунного ответа выявлено не было. Протективные
сочетания HLA, характерные для «элитных контроллеров», отсутствовали. Было ли это
функциональное излечение? Сначала многие факты свидетельствовали именно об этом, тем
не менее, непосредственно перед опубликованием данной книги вышло заявление лечащих
врачей данного пациента: они сообщают, что через 27 месяцев после отмены АРТ у ребенка
вновь был зарегистрирован подъем вирусной нагрузки приблизительно до 10 000 копий/мл, и
в настоящее время ребенок вновь получает АРТ (Ledford 2014). Излечение по типу
«контроля после лечения», оглашенное специалистами всего мира и СМИ, очевидно, носило
только временный характер. До сих пор неясно, что в конечном итоге привело к такому
неожиданно разочаровавшему всех рецидиву, каких-либо значимых клинических
особенностей перед этим зарегистрировано не было.
До случая с «ребенком Миссисипи» по Франции было зарегистрировано несколько случаев
PCT (Saez-Cirion 2013). В так называемой когорте VISCONTI (Viro-Immunological Sustained
CONtrol after Treatment Interruption [Стойкий вирусо-иммунологический контроль после
прекращения терапии]) было выявлено 14 инфицированных пациентов, которые начали
получать АРТ в течение 35-70 дней (медиана продолжительности терапии составляла 3 года)
и не имели вирусологического рецидива на момент завершения терапии. Перерыв в лечении
продолжался в течение 7,5 лет (48-113 месяцев), во время него у всех 14 пациентов вирусная
нагрузка составляла менее 500 копий/мл, у всех из них в дальнейшем обнаруживалась
провирусная ДНК в PBMC. Ни у одного из пациентов не было обнаружено благоприятного
генетического дефекта или носительства протективного аллеля HLA, при этом CD8-
опосредованный ответ был даже хуже, чем у «элитных контроллеров». У некоторых
пациентов было отмечено особенно тяжелое течение острого ретровирусного синдрома, тем
не менее, многое говорит о том, что быстрое начало терапии привело этих пациентов к
контролю над инфекцией. Дальнейшие французские и таиландские исследования показали,
что раннее начало терапии приводит к ограничению процесса формирования вирусных
резервуаров (Hocqueloux 2013, Ananworanich 2013). В исследовании SPARTAC, одном из
первых крупных рандомизированных исследований, проведенном на 366 пациентах со
свежей ВИЧ-инфекцией (менее 6 месяцев), получавших АРТ в течение 12-48 недель или не
получавших АРТ, было выявлено слабовыраженное, временное превосходство раннего
начала терапии (SPARTAC 2013). Все эти данные говорят в пользу раннего начала лечения
острой ВИЧ-инфекции (Lodi 2012, Jain 2013).
Непосредственная проблема когорты VISCONTI состоит в том обстоятельстве, что остается
неясным, из какого общего количества пациентов проводился отбор участников описанных
PCT. Иначе говоря: насколько вероятен контроль после отмены АРТ? Таким образом,
невозможно дать пациенту с острой инфекцией достоверный ответ на вопрос о том,
насколько высокие его шансы стать PCT при немедленном начале АРТ, и какой должна быть
данная АРТ. Вероятно, необходимы дополнительные лечебные мероприятия, направленные
на удаление из организма небольшого количества латентно инфицированных клеток
Следует помнить, что острая ВИЧ-инфекция диагностируется сравнительно редко. Таким
образом, цель лечения должна касаться того, чего можно достичь при хронической
инфекции. Здесь существуют многочисленные барьеры (Katlama 2013). Стабильность
вирусного генома в латентно инфицированных CD4-клетках и других клетках и низкий
персистирующий уровень репликации – это лишь некоторые из них. Дополнительные
вопросы касаются приемлемых для использования вспомогательных маркеров. Bob Siliciano
в своем обзорном докладе на конференции CROI-2013 высказал следующее мнение: остается
неясным, какими методами и в каких клетках мы должны проводить измерение (Siliciano
2013). Измерение содержания провирусной ДНК в лимфоцитах методом ПЦР приводит к
получению цифр, которые значительно (в 300 раз) превышают способность количественной
оценки так называемых анализов на вирусный рост (VOA), суть которых заключается в
стимуляции продукции ВИЧ в культуре латентно инфицированных клеток. Это говорит о
том, что многие клетки инфицированы дефектными вирусами. Кроме того, уровень
остаточной виремии не коррелирует с результатами VOA, это означает, что низкий уровень
виремии может быть относительным понятием (Erikson 2013). Частота выявления методом
VOA латентно инфицированных клеток у пациентов, получающих АРТ, составляет около
1/106
. Несмотря на то, что многие клетки инфицированы дефектными вирусами, после
максимальной стимуляции in vitro ученые смогли выделить интактный вирус из 12 % клеток
(Ho 2013). Эти изначально не выявленные провирусы имели неметилированные промоторы и
находились в активном транскрипционном состоянии. Таким образом, нельзя исключить, что
эти вирусы могут активироваться in vivo. Тщательные молекулярные исследования
позволяют утверждать, что количественная оценка объема вирусных резервуаров технически
сложна и до сих пор не является достоверной. Интерпретация результатов данного метода
для проспективного применения в клинических исследованиях будет большим прорывом.
Related posts
