Они победили ВИЧ
На основании результатов описанных выше исследований можно подвергать большому
сомнению тот факт, что эрадикация вируса имеющимися в настоящее время классами
лекарственных средств действительно возможна (Shen 2008, Lewin 2011). Интенсификация
терапии и ее расширение до 4- или 5-компонентной схемы, по-видимому, ни к чему не
приводит. По этой причине в настоящее время вновь принята старая стратегия «активировать
и убить», которая предусматривает активацию инфицированных клеток с надеждой на их
последующее уничтожение иммунной системой (Deeks 2012).
На протяжении длительного времени безуспешно применяются различные методы (ИЛ-2,
гидроксимочевина или OKT) для уничтожения латентных резервуаров (Kulkosky 2002,
Pomerantz 2002). Летом 2005 года стали сенсацией результаты пилотного исследования по
вальпроевой кислоте: было установлено, что данный противоэпилептический препарат,
являющийся ингибитором гистоновой деацетилазы (HDAC), должен вызывать вымывание
ВИЧ из покоящихся Т-клеток (Lehrman 2005). У трех из четырех ВИЧ-инфицированных
пациентов было зафиксировано значительное снижение количества инфицированных
покоящихся клеток CD4, период полувыведения уменьшился до 2-3 месяцев, что
значительно меньше, чем наблюдаемый в других исследованиях по АРТ период
полувыведения, равный 44 месяцам (Siliciano 2003). Тем не менее, после того как в
последующих небольших исследованиях эти результаты были подвергнуты сомнению (Steel
2006, Siliciano 2007, Archin 2010), было проведено рандомизированное перекрестное
исследование, которое подвело итог дискуссии по поводу вальпроевой кислоты – все
эффекты у 56 пациентов были признаны ложными (Routy 2012).
После завершения исследований по вальпроевой кислоте в настоящее время изучается
множество новых, потенциально активных препаратов, относящихся к ингибиторам HDAC.
Они делают ДНК и интегрированную провирусную ДНК доступными для факторов
транскрипции. Полученные результаты являются в некоторой мере противоречивыми
(Archin 2012, Blazkova 2012). Интенсивно изучается вопрос о том, почему
зарегистрированный для лечения онкологических заболеваний Вориностат проявлял
активность in vivo в одном из исследований (Archin 2012) и не проявлял активность в другом
исследовании (Elliott 2013). В лучшем случае Вориностат был способен усилить
транскрипцию ВИЧ («активировать») и «убить» его, однако остается неясным, почему пул
латентных инфицированных клеток при этом не уменьшался. Также изучаются такие
потенциально эффективные препараты, как ромидепсин (Wei 2013, Søgaard 2014),
панобиностат и другие ингибиторы HDAC (Edelstein 2009, Rasmussen 2013). К другим
химическим классам, которые должны активировать латентно инфицированные клетки,
относятся производные хинолина (Xing 2012) или дисульфирама (Spivak 2012). Вероятно,
для того, чтобы «убить», важна доля активированных ВИЧ-специфических цитотоксических
Т-лимфоцитов (Shan 2012, Deng 2014). Терапевтическая вакцинация также должна
потенциально улучшить ВИЧ-специфический иммунный ответ (Garcia 2012). Продолжают
выдвигаться предположения о возможности применении иммуноглобулинов или
нейтрализующих антител широкого спектра (Lindkvist 2009). Между тем, переживает период
своего возвращения изучаемая ранее интерферонотерапия, которая потенциально могла бы
выполнять иммуномодулирующую функцию. В одном из исследований, проведенном на
пациентах, получавших пегилированные интерфероны одновременно с АРТ с последующей
отменой АРТ, у 9/20 пациентов после 12 недель монотерапии IFN вирусная нагрузка была
ниже 400 копий/мл (Azzoni 2013).
С целью лечения и эрадикации инфекции разрабатываются также методы генной терапии.
Изучается возможность модификации гемопоэтических стволовых клеток таким образом,
чтобы они утратили способность экспрессировать CCR5 и, таким образом, приобрели
резистентность к ВИЧ-инфекции, а в последующем их действие можно было бы усилить
путем обратных инфузий самому донору (Tebas 2014). В качестве альтернативы изучается
возможность неферментативного вырезания ВИЧ из латентно инфицированных клеток с
помощью нуклеазы «цинковые пальцы». Другие ученые делают ставку на методы улучшения
функции ВИЧ-специфических лимфоцитов путем применения искусственно
сконструированных Т-клеточных рецепторов (Sahu 2013, Yang 2014) или векторных вакцин,
индуцирующих синтез нейтрализующих антител широкого спектра против ВИЧ, которые в
последующем могут подавлять вирусную репликацию без АРТ (Horwitz 2013).
Вывод
В настоящее время мы не близки к излечению ВИЧ-инфекции. Но можно ожидать, что в
последующие годы все больше пациентов перейдут в категорию PTC и будут излечены в
функциональном отношении. Тем не менее, есть особые группы пациентов, стратегия
излечения которых будет отложена на длительный срок. Латентно инфицированные клетки
отличаются от неинфицированных всего лишь мелкими особенностями, которые
существующими сегодня методами определить практически не возможно, в связи с чем
специфически направленное действие на них невозможно. До настоящего времени все
попытки удаления вирусных резервуаров или элиминации всех инфицированных клеток
памяти были либо безуспешными, либо требовали методов, характеризующихся слишком
высокой токсичностью. Вырезание генома ВИЧ из инфицированных клеток с помощью
специальных рекомбиназ удается как в лабораторных условиях, так и на моделях животных
(Hauber 2013); вероятно, это еще один метод для потенциальной клинической разработки
(Sarkar 2007). Ввиду сложности иммунной системы, знания о которой раскрываются
постепенно, мы все еще далеки от решения проблемы.
Related posts
