Они победили ВИЧ
Переключение вследствие нежелательных явлений на фоне эффективной в остальном
терапии чаще всего является достаточно простым. Подозрительный лекарственный препарат
заменяется другим препаратом того же класса. Тяжелее, если препарат замены
противопоказан из-за потенциальной токсичности, или есть основания полагать, что
существует резистентность к нескольким препаратам. В сложных случаях, при наличии
предшествующей терапии более 15 лет, решение может быть принято только в
индивидуальном порядке. Опытные врачи должны обсуждать подобные случаи со своими
коллегами. В связи с этим в некоторых медицинских центрах организованы «занятия по
переключению терапии», на которых тяжелые клинические случаи обсуждаются в широком
кругу вирусологов (которые чаще всего знают, какие препараты могли бы иметь смысл при
особых видах резистентности) и врачей-клиницистов (которые чаще всего знают, какая
терапия не имеет смысла для пациентов).
В данном разделе обсуждаются две основные ситуации: переключение при
вирусологической неудаче и переключение с целью упрощения АРТ. Переключение терапии
на основании нежелательных явлений обсуждается в предыдущей статье.
Переключение при вирусологической неудаче
При этом имеют принципиальное значение те же условия, что и при первичной терапии.
Следует учитывать комплаентность, требования к приему препарата, сопутствующие
заболевания и сопутствующий прием лекарственных препаратов/лекарственные
взаимодействия. Кроме того, решающую роль играет предшествующая терапия и
потенциально существующая резистентность.
Выполнение анализа на наличие резистентности желательно при каждом переключении
терапии на фоне вирусологической неудачи, кроме того, желательно учитывать возможность
возмещения стоимости препаратов медицинской страховкой, однако это не всегда
практически осуществимо. В связи с этим полезно знать основные мутации резистентности,
в частности, к нуклеозидным аналогам (Таблица 8.1).
Переключение терапии при вирусологической неудаче основано на принципе «чем быстрее,
тем лучше». Нельзя оставлять вирусу время для генерирования новых мутаций
резистентности. Чем дольше ждать, тем сложнее будет резистентность данного штамма
(Wallis 2010). Второй принцип звучит следующим образом: «чем больше заменено
препаратов в схеме АРТ, чем выше вероятность того, что новая терапия будет достаточной.
Опорные данные, которые могли бы учитываться при отсутствии данных о резистентности,
представлены в Таблице 8.2.
Вирусологическая неудача терапии на основе ННИОТ: Перекрестная резистентность
наиболее характерна для невирапина и эфавиренза, причем в данном случае развитие
резистентности происходит крайне быстро. Это также относится к рилпивирину, который
относительно восприимчив к развитию резистентности при высокой вирусной нагрузке.
Продолжение приема ННИОТ при наличии резистентности не дает эффекта, поскольку не
влияет на репликационную способность вирусов. Более того: поскольку совокупная
резистентность к ННИОТ влияет также на эффективность этравирина, относящегося к
ННИОТ второго поколения, прием данных препаратов должен быть исключен. Если
позволяет профиль резистентности, следует быстро выполнить переключение на
зарегистрированную комбинацию с усиленным ИП. Подобное действие на эффективность
этравирина при неудаче в лечении на фоне приема невирапина, по-видимому, сохраняется
дольше, чем на фоне приема эфавиренза (Cozzi-Lepri 2011). Рилпивирин также показал свою
эффективность in vivo в небольшой серии клинических случаев носительства изолированной
мутации K103N (Rokx 2014).
У всех пациентов с длительной предшествующей терапией на основе НИОТ и ННИОТ
должны назначаться усиленные ИП. Как было установлено в недавно проведенном крупном
рандомизированном исследовании SECOND-LINE (2013), они не должны комбинироваться с
НИОТ, но могут комбинироваться с ралтегравиром. В ходе данного исследования
комбинация лопинавира/r с ралтегравиром была признана абсолютно эквивалентной
стандартной терапии на основе ИП/r.
Самое крупное на настоящий момент исследование по изучению неудач на фоне терапии
ННИОТ было проведено в странах Африки, расположенных южнее Сахары (Paton 2014). В
трехгрупповом рандомизированном исследовании EARNEST приняли участие
1277 пациентов, которые получали либо стандартную схему терапии на основе ИП/r
(лопинавир/r + 2-3 ранее применявшихся НИОТ = стандартная группа), либо схему ИП/r +
ралтегравир (чаще всего лопинавир/r, но также и дарунавир/r = нуклеозид-сберегающая
группа), либо монотерапию ИП/r после 12 недель индукционной терапии в комбинации с
ралтегравиром (= группа монотерапии). Количество пациентов с вирусной нагрузкой менее
400 копий/мл через 96 недель составило около 86 % в стандартной группе, около 86 % в
нуклеозид-сберегающей группе и около 61 % в группе монотерапии. В отношении
первичной конечной точки, в качестве которой по прагматическим соображениям был
выбран «хороший клинический контроль ВИЧ-инфекции» (отсутствие СПИДа или
летального исхода, отсутствие снижения уровня CD4 менее 200 клеток/мкл, отсутствие
повышения вирусной нагрузки более 10 000 копий/мл), группа монотерапии показала плохой
результат (частота достижения первичной конечной точки – 55 %, в то время как в двух
других группах – 60 % и 64 % соответственно). Даже в отсутствии обязательного переноса
данных результатов на европейскую популяцию они свидетельствуют о том, что применение
нуклеозид-сберегающей терапии и монотерапии в качестве альтернативы при
вирусологической неудаче (потенциально обусловленной низкой приверженностью
лечению) не является хорошей идеей. Монотерапия ИП, которая могла бы рассматриваться в
качестве потенциального варианта лечения при подавлении репликации вируса (см. ниже),
показала неутешительные результаты уже в следующем исследовании (Bunupuradah 2013).
Вирусологическая неудача терапии на основе ИП/r: Для ИП также характерна значимая
перекрестная резистентность. Препараты первого поколения, такие как саквинавир или
индинавир, при неэффективности могут быть заменены на лопинавир/r или дарунавир/r. При
неудаче на фоне последующей терапии следует переключить ее на ингибиторы интегразы.
Тем не менее, ввиду высокого барьера к развитию резистентности у лопинавира/r и
дарунавира/r переключение АРТ не всегда должно осуществляться немедленно. Низкий
уровень виремии на фоне приема ИП наблюдается нередко и не всегда свидетельствует о
неудаче в лечении. Даже при наличии мутации резистентности к НИОТ M184V АРТ может
быть продолжена. Действие полностью эффективного усиленного ИП, достаточного для
вирусологического успеха, при продолжении приема цитидиновых аналогов 3TC или FTC
консервирует мутацию M184V, оказывая влияние на репликационную способность вируса
(Hull 2009). Тем не менее, если еще имеются в наличии другие достаточно активные
препараты, может также считаться целесообразным полный отказ от НИОТ (Tashima 2013).
При однозначной неудаче схемы терапии на основе ИП (повторный подъем виремии более
200 копий/мл, выявление резистентности), как правило, необходимо переключение на схему
терапии, содержащую ингибитор интегразы. Назначение нового ННИОТ при продолжении
приема НИОТ само по себе часто не ведет к неудаче в лечении (Abgrall 2007, Khaykin 2008).
Ралтегравир и элвитегравир/c были признаны абсолютно эквивалентными у пациентов с
вирусологической неудачей (чаще наблюдается на фоне терапии на основе ИП). В двойном
слепом рандомизированном исследовании 145 после 96 недель терапии частота достижения
вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 45 % и 48 % соответственно (все пациенты
дополнительно получали один активный ИП/r и третий препарат) (Elion 2013). В двойном
слепом исследовании с похожим дизайном SAILING, в котором принимали участие
преимущественно пациенты, ранее получавшие ИП (n=715), долутегравир был даже
эффективнее, чем ралтегравир (Cahn 2013). Частота достижения вирусной нагрузки менее
50 копий/мл после 48 недель терапии составила 71 % и 64 % соответственно, при этом на
фоне приема долутегравира было зарегистрировано значительно меньше мутаций
резистентности. Существующие данные указывают на то, что в настоящее время этот
препарат является оптимальным при неудаче терапии на основе ИП. Также получены
впечатляющие данные по поводу резервной терапии.
Вирусологическая неудача на фоне приема ингибиторов интегразы: До настоящего
времени этот результат является редким, в рамках первичной терапии его ожидаемая частота
составляет около 1 %. Чтобы не растратить потенциал всего класса препаратов, необходимо
проводить замену быстро! При наличии изолированной и ограниченной резистентности к
ингибиторам интегразы на фоне приема элвитегравира или ралтегравира можно назначить
долутегравир в высоких дозах (см. главу, посвященную резервной терапии). При
одновременной резистентности к НИОТ или комплексной резистентности к ингибиторам
интегразы должна выполняться замена на ИП/r-содержащую схему терапии. Назначение
ННИОТ при одновременной резистентности к НИОТ является потенциально вредным.
Related posts
