Они победили ВИЧ
Часто возникает потребность в модификации антиретровирусной терапии. В последние годы
количество случаев коррекции и отмены терапии снизилось, однако осталось на клинически
значимом уровне. В исследовании Euro-SIDA, проведенном на почти 1200 пациентах,
начавших АРТ после 1999 года, были получены следующие данные: после одного года
лечения 70 % пациентов продолжали первичную терапию, 24 % – скорректировали схему
АРТ, 6 % – прекратили терапию (Mocroft 2005). В швейцарской когорте, которая
насчитывала 1318 пациентов, начавших АРТ в период с 2005 по 2008 год, в 42 % случаев
АРТ была модифицирована в течение одного года, 22 % из них – вследствие нежелательных
явлений (Elzi 2010).
Среди причин изменения схемы терапии (перерывы в терапии будут
обсуждаться отдельно) следует назвать, прежде всего, следующие:
Острые нежелательные явления
Долгосрочная токсичность или беспокойство врача о ее возможных проявлениях
Вирусологическая неудача
Изменение схемы терапии при острых нежелательных явлениях
Не всегда коррекция схемы терапии должна проводиться немедленно. Легкую тошноту или
диарею в начале лечения пациент может и должен переносить нормально. Нежелательные
явления со стороны ЖКТ, возникающие в первые недели, не несут никакой опасности, могут
хорошо поддаваться лечению (см. главу, посвященную побочным эффектам), и часто их
выраженность уменьшается с течением времени. Это относится также к нарушениям со
стороны ЦНС, возникающим на фоне приема эфавиренза, и к легким аллергическим
реакциям. Тем не менее, при возникновении определенных проблем (см. материал в рамке)
коррекция АРТ должна выполняться немедленно, чтобы ликвидировать угрозу для пациента.
Нежелательные явления, практически всегда требующие коррекции терапии:
Тяжелая диарея, которая сохраняется в течение нескольких недель, несмотря на прием
лоперамида (наиболее характерно для нелфинавира, лопинавира, фосампренавира)
Выраженная тошнота, которая сохраняется, несмотря на прием метоклопрамида, требует
длительного приема лекарственных препаратов или ведет к потере массы тела (наиболее
характерно для AZT, DDI)
Стойкие нарушения сна (эфавиренз)
Полинейропатии (D4T, DDI и, возможно, 3TC – крайне медленное восстановление)
Тяжелая анемия (AZT)
Тяжелая прогрессирующая мышечная слабость (D4T! DDI!)
Панкреатит (DDI, DDI+TDF!, D4T+DDI!, редко также лопинавир/r)
Лактацидоз (наиболее характерно для D4T+DDI, а также всех остальных НИОТ)
Тяжелые аллергические реакции с поражением слизистых оболочек и/или лихорадкой
(наиболее характерно для ABC, ННИОТ, реже – для фосампренавира, дарунавира)
Почечная недостаточность (тенофовир/STR, индинавир), нефролитиаз (индинавир)
Удлинение интервала QT (саквинавир, но теоретически характерно и для ряда других
препаратов)
Гепатотоксичность с подъемом уровня трансаминаз >100 МЕ/л (невирапин, типранавир)
Желтуха (невирапин, атазанавир, индинавир, типранавир)
Рабдомиолиз (ралтегравир)
Тяжелые рецидивирующие паронихии (индинавир и, возможно, 3TC)
Депрессия, психозы (эфавиренз и, возможно, AZT)
Изменение схемы терапии из соображений, связанных с долгосрочной токсичностью
Многие врачи в последние годы заменяют эффективные в вирусологическом отношении
комбинации из соображений, связанных с долгосрочной токсичностью, которая проявляется,
прежде всего, в виде липодистрофии и дислипидемии. В данном разделе будут обсуждаться
основные исследования по переключению терапии.
Замена ингибиторов интегразы другими препаратами
Применение ИП сопровождается рядом долгосрочных побочных эффектов, таких как
липодистрофия, нарушения со стороны ЖКТ, а также дислипидемия. В ходе комплекса
исследований по замене эффективного в вирусологическом отношении ИП на препараты
других классов были получены данные, которые сформировали следующую картину: замена
подобного типа абсолютно безопасна с вирусологической точки зрения в случае стойкого
подавления вирусной нагрузки и отсутствия резистентности (Таблица 7.1).
Замена ИП оказывает благоприятное влияние на липидный профиль. Эффект в отношении
липодистрофии однозначно слабее и до настоящего времени недостаточно хорошо описан.
Улучшение липидного профиля наиболее характерно для замены ИП на рилпивирин,
невирапин и ингибитор интегразы, менее всего это характерно (если вообще характерно) для
эфавиренза. В группах переключения многих исследований наблюдалось значительное
улучшение качества жизни и уровня удовлетворенности терапией, вероятно, это
обусловлено, в том числе, уменьшением количества принимаемых таблеток.
Результаты всех рандомизированных исследований (кроме: Martinez 2003) четко свидетельствуют не
в пользу продолжения терапии ИП. Представлены 48-недельные данные. Все пациенты на момент
переключения получали ИП в течение нескольких месяцев и имели неопределяемую вирусную
нагрузку. Вирусологический контроль в группе переключения сравнивался с группой продолжения
терапии ИП. н/з = незначимые изменения.
* только 62 % пациентов получали один ИП, остальные получали ННИОТ или трехкомпонентную
нуклеозидную терапию.
* Из-за липодистрофии с февраля 2003 года планировалось переключение на комбинацию
ABC+TDF+NVP. Ввиду возможных аллергических реакций на ABC и NVP переключение
проводилось в два этапа. В действительности в апреле 2003 года на фоне приема NVP появилась
кожная сыпь, которая сопровождалась изменением функции печени, в связи с чем была выполнена
замена на 3TC – трехкомпонентная нуклеозидная терапия! Разумеется, выявленная резистентность
частично сформировалась уже на стадии приема AZT+DDC, но на фоне терапии ИП сохранялось
достаточное подавление репликации вируса. После возобновления первоначальной терапии
наблюдался удивительно хороший ответ на лечение.
Коррекция терапии или замена ИП сопровождается определенным риском. Нельзя
достоверно сказать, сохранится ли подавление репликации вируса на фоне новой схемы
терапии (но это нельзя достоверно сказать и о старой схеме терапии). Рекомендуется
соблюдать осторожность, особенно при наличии в анамнезе многолетней терапии. Пример
того, что может происходить при «стратегическом» переключении, представлен в Таблице
7.2. Этот случай показывает, насколько осторожными надо быть при переключении терапии,
если у пациента в анамнезе имеется недостаточно эффективная терапия. Лед может быть
очень тонок, даже при длительном подавлении репликации вируса!
Замена на абакавир или назначение чистой нуклеозидной терапии особенно хорошо
помогает при предшествующей терапии на основе НИОТ и повышенном риске
вирусологической неудачи (Bommenell 2011). Последний вариант также наблюдался на фоне
терапии ралтегравиром в исследованиях SWITCHMRK (Eron 2010). В этих крупных
исследованиях II фазы приняли участие в общей сложности 702 пациента, получавшие
стабильную и эффективную терапию на основе лопинавира/r. Пациенты были
рандомизированы в группы замены на ралтегравир или продолжения терапии лопинавиром/r.
При замене препарата было зарегистрировано улучшение липидного профиля, однако
результаты, полученные через 24 недели, «не могли подтвердить отсутствие превосходства
лопинавира/r над ралтгеравиром в отношении подавления вирусной нагрузки». Через
24 недели только 82 % пациентов, получавших ралтегравир, достигли вирусной нагрузки
менее 50 копий/мл, в то время как в группе, продолжавшей терапию ИП, их доля составила
88 %. Вирусологические рецидивы регистрировались в основном у пациентов, ранее
получавших длительное лечение и имеющих терапевтическую неудачу в анамнезе. В
небольшом, открытом, рандомизированном исследовании, проведенном в Испании,
подобных наблюдений сделано не было, тем не менее, вирусная нагрузка у испытуемых в
течение длительного времени была неопределяемой (Martinez 2010).
В исследовании STRATEGY-PI, аналогичном исследовании по элвитегравиру/c, пациенты
либо продолжали схему терапии на основе ИП, либо были переключены на Стрибилд®, при
этом вирусологических рецидивов не наблюдалось. Следует отметить, что из участия в
исследовании были предварительно исключены лица, ранее получавшие комплексное
лечение, как и в исследовании SWITCHMRK (Arribas 2014). На фоне приема препарата
Стрибилд®
наблюдалось уменьшение выраженности диареи, тем не менее, тошнота
регистрировалась у большего количества пациентов. Таким образом, следует обратить
внимание на потенциальные побочные эффекты новых препаратов, на которые
осуществляется переключение: при переключении на невирапин следует учитывать (хоть и
реже, чем у наивных пациентов) возможность появления сыпи или гепатотоксического
эффекта, при назначении эфавиренза – возможность нарушений со стороны ЦНС. При
назначении абакавира без предварительного HLA-типирования существует риск развития
РГЧ. Данные по переключению схемы терапии на основе ИП путем назначения маравирока и
долутегравира отсутствуют.
ИП не обязательно должен быть заменен на препарат другого класса. При наличии
дислипидемии на фоне приема лопинавира или фосампренавира также может
рассматриваться замена на атазанавир, который имеет сравнительно благоприятный
липидный профиль (Gatell 2007, Soriano 2008, Mallolas 2009). Это также было
зарегистрировано при приеме дарунавира (Aberg 2012), однако по данному препарату
исследования переключения не проводились.
Прием атазанавира может сопровождаться потенциально благоприятным влиянием на
липидный профиль при применении в неусиленной форме или отказе от ритонавира. По-
видимому, для ранее получавших лечение пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой
это является относительно безопасным (Sension 2009, Ghosn 2010, Wohl 2014). В настоящее
время существует альтернативный препарат для усиления атазанавира (а также дарунавира)
– кобицистат. Следует обратить внимание на типичную для атазанавира желтуху, о которой
пациенты должны быть информированы.
Related posts
