Они победили ВИЧ
В исследованиях на наивных пациентах тенофовир характеризовался менее выраженной
митохондриальной токсичностью, чем D4T или AZT (Gallant 2004+2006). Таким образом,
переключение на тенофовир также могло бы помочь снизить выраженность нежелательных
явлений. В исследовании 903 при замене D4T на тенофовир наблюдалось улучшение
липидного профиля, а через 3 года было зарегистрировано значительное увеличение
содержания жировой ткани в конечностях (Madruga 2007). В многочисленных
дополнительных исследованиях, в том числе рандомизированных, были получены
аналогичные результаты. На фоне приема тенофовира наблюдалось улучшение липидного
профиля, уменьшение выраженности липоатрофии и митохондриальной токсичности, а
также повышение степени удовлетворенности пациентов лечением (Milinkovic 2007, DeJesus
2008, Ribera 2008, Fisher 2010, McComsey 2011, Martinez 2012). Положительный эффект
также был зарегистрирован при переключении с ABC+3TC на TDF+FTC (Behrens 2012,
Campo 2013).
В проведенном недавно двойном слепом рандомизированном исследовании ACTG A5206
были получены впечатляющие результаты: даже простое добавление тенофовира к текущей
схеме АРТ способствовало улучшению липидного профиля, по сравнению с плацебо
(Tungsiripat 2010). За счет чего развивается данный липидоснижающий эффект, по-прежнему
неизвестно. В одном из ретроспективных исследований наряду с улучшением липидного
профиля наблюдалось улучшение показателей печеночных проб (Schewe 2006).
Тем не менее, замену на тенофовир не стоит выполнять необдуманно, следует отметить, что
подобная коррекция терапии может привести и к отрицательным эффектам. У пациентов,
ранее не получавших лечение, в рандомизированных исследованиях наблюдалось, в том
числе, уменьшение плотности костной ткани, более выраженное, чем при использовании
других НИОТ (Martin 2009, Stellbrink 2010). Этот отрицательный эффект также наблюдался
при переключении на тенофовир (McComsey 2011, Haskelberg 2012, Rasmussen 2012) и
постепенно исчезал при повторной замене тенофовира на ралтегравир (Bloch 2012). Также
следует обратить внимание на потенциальную нефротоксичность тенофовира.
Замены на тенофовир-содержащие тройные нуклеозидные комбинации из вирусологических
соображений следует избегать. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том,
что после многолетнего подавления репликации вируса замена на подобные комбинации
(Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005) сопровождается высоким риском повторного повышения
вирусной нагрузки. Барьер к развитию резистентности при этом является слишком низким, о
чем свидетельствует представленный выше пример (Таблица 7.2.).
На практике замена ИП и/или D4T/AZT также часто выполняется из соображений
долгосрочной токсичности, то же можно сказать о замене DDI. Эта тактика основана на
результатах лабораторных исследований, которые свидетельствуют о различиях
митохондриальной токсичности в клеточных культурах на фоне приема различных НИОТ.
Также появляются критические отзывы и результаты рандомизированных исследований,
свидетельствующие об обязательности замены эфавиренза (Achhra 2014).
В настоящее время ученые обращают много внимания на методы упрощения терапии, в
рамках которых разрабатывается возможность применения монотерапии или нуклеозид-
сберегающей терапии. Тем не менее, однозначных доказательств положительного
клинического эффекта до сих пор не обнаружено. Таким образом, при отсутствии жалоб
коррекция схемы лечения до монотерапии или нуклеозид-сберегающей терапии только на
основании теоретических преимуществ едва ли оправдана. Далее будут обсуждаться
актуальные данные по этой теме.
Коррекция до нуклеозид-сберегающей терапии
Нуклеозид-сберегающая терапия – это попытка полностью или частично (двухкомпонентная
терапия) убрать НИОТ из антиретровирусной терапии. В последние годы нуклеозид-
сберегающая терапия усиленно изучается на примере пациентов, ранее получавших лечение
и имеющих выраженное подавление репликации вируса до переключения на данную схему.
Далее см. информацию об исследованиях по нуклеозид-сберегающей терапии, в том числе
частично посвященных ее переносимости, проведенных на пациентах с вирусологической
неудачей. При этом по комбинациям ИП+ННИОТ дополнительной информации получено не
было, а в случае лопинавира/r в сочетании с эфавирензом или невирапином были получены
противоречивые результаты, иногда даже наблюдалось увеличение количества
нежелательных явлений и случаев вирусологических неудач (Fischl 2007, Tebas 2007+2009).
Эти методы так и не были внедрены в практику.
ИП плюс ингибитор интегразы: В недавно проведенном исследовании NEAT у наивных
пациентов была зарегистрирована дарунавир/r+ралтегравир (см. выше). Это говорит о том, что вопрос о применении подобных
схем терапии также может рассматриваться у лиц, ранее получавших лечение и имеющих
выраженное подавление репликации вируса. Тем не менее, данные по этому вопросу
являются недостаточными и в значительной мере ограничены применением ралтегравира в
качестве ингибитора интегразы. В большинстве неконтролируемых исследований по
применению атазанавира или дарунавира/r в комбинации с ралтегравиром не было получено
отрицательных сигналов в отношении подавления репликации вируса (Ruane 2009, Allavena
2009, Ripamonti 2009). В данный момент проводятся масштабные исследования. В
исследовании KITE у 60 пациентов на фоне приема комбинации лопинавир/r + ралтегравир
было зарегистрировано подавление репликации вируса, однако это сопровождалось
выраженной гипертриглицеридемией. Неблагоприятное влияние данной комбинации на
липидный профиль было также выявлено в исследовании SECOND-LINE, проведенном на
пациентах ранее получавших лечение и перенесших вирусологическую неудачу (см. ниже),
тем не менее, данный побочный эффект сопровождался благоприятной динамикой
липодистрофии и плотности костной ткани (Martin 2013). В исследовании SPARE на фоне
применения комбинации дарунавир/r + ралтегравир улучшения функции почек выявлено не
было (Nishijima 2014). До настоящего времени остается неясным, улучшает ли эта стратегия
долгосрочную переносимость АРТ. Положительного влияния на дислипидемию в каждом
конкретном случае ожидать не следует.
ННИОТ плюс ингибитор интегразы (плюс, возможно, маравирок): В одном из
небольших французских исследований, проведенном на 39 пациентах, была подтверждена
(на первый взгляд, недостаточно достоверно) выдающаяся эффективность комбинации
ралтегравир+невирапин. Все его участники ранее получали терапию в течение нескольких
лет, при этом находились на стандартной невирапин-содержащей схеме АРТ на протяжении
как минимум 6 месяцев и имели неопределяемую вирусную нагрузку. В ходе исследования
проводилась ИП/r: частично – ралтегравиром, частично – TDF+FTC. На протяжении более
чем 27 месяцев после переключения на двухкомпонентную терапию был зарегистрирован
только один случай вирусологической неудачи (Reliquet 2014). Аналогичная картина
наблюдалась в пилотном исследовании и в ретроспективном анализе, в которые были
включены пациенты (25 пациентов и 91 пациент соответственно), получавшие
ралтегравир+этравирин (Monteiro 2014, Calin 2013). Комбинация ННИОТ+ралтегравир с
потенциальным дополнительным приемом маравирока до настоящего времени продолжает
изучаться преимущественно в условиях резервной терапии. Имеющиеся данные относятся в
основном к комбинации этравирин+ралтегравир+маравирок. В одном из итальянских
исследований у 25/26 пациентов через 4 года терапии вирусная нагрузка сохранялась на
неопределяемом уровне (Nozza 2014).
Нуклеозид-сберегающая терапия, не содержащая ИП, ННИОТ: Это экспериментальная
комбинация; в недавно проведенном одногруппном пилотном исследовании ROCnRAL, в
котором приняли участие 44 пациента с липодистрофией, было установлено, что ее
эффективность может быть сомнительной (Katlama 2014). Медиана продолжительности АРТ
в анамнезе у данных пациентов составила 15 лет, а медиана пребывания в статусе
неопределяемой вирусной нагрузки составила более 5 лет. После переключения на
«нуклеозид/ИП-сберегающую терапию», включавшую в себя ралтегравир+маравирок,
терапевтическая неудача была зарегистрирована в общей сложности у 7 пациентов, у 3 из
которых была выявлена резистентность к RAL, в связи с чем исследование было
преждевременно прекращено. Результаты исследования ROCnRAL и опыт итальянских
ученых (Nozza 2014), к сожалению, были категоричными, они свидетельствовали о том, что
не все так хорошо, и даже при крайне длительном подавлении репликации вируса следует
соблюдать осторожность. Проводимое в настоящее время исследование NNNB
(«NoNucNoBoost», «Без нуклеозидов и усиления») направлено на изучение вопроса о
возможности применения подобной комбинации в отсутствии проблем резистентности и
длительной терапии в анамнезе. В данном исследовании принимали участие наивные
пациенты, которые изначально получали 4-компонентную терапию, включавшую в себя
TDF+FTC+маравирок+ралтегравир, а после 24 недель лечения при выраженном подавлении
репликации вируса были переключены на упрощенную терапию ралтегравир+маравирок. В
пилотном исследовании 10/10 пациентов имели вирусную нагрузку менее 50 копий/мл до 48
недели, в последующем в данное исследование было дополнительно включено еще 30
пациентов (Cotte 2013).
Двухкомпонентная терапия, содержащая 3TC: Удивительно благоприятная картина,
наблюдаемая в исследовании GARDEL у наивных пациентов (см. выше), наблюдалась также
у пациентов, ранее получавших лечение. В двух испанских исследованиях OLE и SALT
приняли участие пациенты (239 и 286 пациентов соответственно), которые более 6 месяцев
получали классическую АРТ на основе двух НИОТ и имели неопределяемую вирусную
нагрузку. В ходе исследований пациенты были переключены на лопинавир/r+3TC/FTC или
атазанавир/r+3TC или продолжали стандартную терапию, содержащую ИП/r + 2 НИОТ.
После 48 недель лечения обе схемы двухкомпонентной терапии были признаны такими же
эффективными, как комбинация, содержащая 2 НИОТ. При этом не наблюдалось учащения
скачков вирусной нагрузки, однако улучшения переносимости также зарегистрировано не
было (Gatell 2014, Perez-Molina 2014). В настоящее время компания AbbVie усиленно
работает над созданием комбинированного препарата, содержащего 3TC. Факторы риска
неудачи в лечении еще не разработаны с достаточной точностью, тем не менее, это
необходимо, чтобы иметь возможность рекомендовать двухкомпонентную терапию для
более широкого применения.
Вывод: У пациентов, ранее получавших лечение и имеющих выраженное подавление
репликации вируса, предполагается наличие хорошей приверженности лечению и отсутствие
проблемы резистентности. Но это же не все факторы! Таким образом, данная схема терапии
не должна применяться вне рамок клинических исследований и без достаточных оснований.
В течение первых нескольких месяцев рекомендуется тщательный мониторинг,
направленный на максимально возможную минимизацию риска развития резистентности. К
примеру, до сих пор отсутствуют доказательства того, что данная схема терапии уменьшает
выраженность липодистрофии. В целом, общее состояние данных все еще является крайне
сомнительным. В настоящее время лучшим вариантом считается двухкомпонентная терапия,
включающая в себя усиленный ИП и 3TC.
Related posts
