Маравирок (Целзентри®, США: Зельцентри®)

Маравирок (Целзентри®, США: Зельцентри®) – это первый и до настоящего времени
единственный антагонист CCR5, который в сентябре 2007 года был зарегистрирован в
качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции. Маравирок аллостерически связывается с
рецептором, не просто занимая его активный центр, но и вызывая пространственные
изменения молекулы рецептора путем связывания с трансмембранным карманом, что
приводит к затруднению процесса связывания вирусных белков с рецептором (см.
Рисунок 2). После 10-15 дней монотерапии маравироком вирусная нагрузка снижается
приблизительно на 1,6 Log (Fätkenheuer 2005).
Для регистрации препарата было проведено два практически идентичных исследования
III фазы, MOTIVATE-1 (США, Канада) и -2 (Европа, Австралия, США). В них приняли
участие 1049 пациентов, ранее получавших различные схемы лечения, являющихся
носителями вирусов R5-типа и имеющих вирусную нагрузку не менее 5000 копий/мл.
Критерием включения в исследования было предшествующее лечение препаратами трех
классов и/или наличие резистентности к препаратам трех классов (Gulick 2008, Fätkenheuer
2008). В рамках «оптимизированной», в зависимости от резистентности, терапии пациенты
получали 300 мг маравирока 1 раз в сутки, 150 мг маравирока 2 раза в сутки или плацебо.
Тем не менее, в данных исследованиях было недопустимым назначение таких лекарственных
препаратов, как дарунавир или ралтегравир. После 48 недель лечения доля пациентов с
вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл в группах маравирока была значительно выше, чем в
группе плацебо (46 %, 43 % и 17 % соответственно). Данный эффект наблюдался также при
повышении вирусной нагрузки и множественной резистентности (Fätkenheuer 2008) и
сохранялся после 96 недель лечения (Hardy 2010). Переносимость не отличалась от
наблюдаемой в группе плацебо. Кроме того, у половины пациентов без вирусологического
успеха не наблюдалось отрицательных последствий, обусловленных сдвигом в сторону
X4-вирусов вследствие селекции.
Применение маравирока также изучалось у наивных пациентов (Cooper 2010, Sierra-Madero
2010). В исследовании MERIT, в котором принял участие 721 пациент, изучался прием
AZT+3TC в комбинации с эфавирензом или маравироком в дозе 300 мг 2 р/сутки (группа,
получавшая маравирок 1 р/сутки, преждевременно прекратила лечение из-за низкой
эффективности). При этом чаще наблюдались вирусологические неудачи (11,9 % и 4,2 %
соответственно). Несмотря на четко выраженное увеличение количества клеток CD4,
первичная цель исследования, предусматривающая подтверждение отсутствия
превосходства эфавиренза, не была полностью достигнута. Удивителен тот факт, что
различия в эффективности были зарегистрированы только в странах Южного полушария.
Кроме того, ретроспективный анализ показал, что почти у 4 % пациентов группы маравирока
в течение нескольких недель между выполнением скрининга и исходной точкой
исследования наблюдался сдвиг вирусных форм от R5-тропизма в сторону двойного
тропизма. Это сопровождалось особенно выраженным снижением ответа на лечение.
Результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что различия между
маравироком и эфавирензом при усовершенствовании тактики анализа на тропизм не носят
клинически значимого характера (Cooper 2010, Swenson 2011, McGovern 2013). В связи с
этим в ноябре 2009 года FDA дало разрешение на регистрацию маравирока в качестве
препарата для лечения наивных пациентов. Однако европейская регуляторная организация
EMEA сочла имеющиеся данные недостаточными, поэтому в странах Европы регистрация
препарата была ограниченной. К сожалению, в 2014 году была завершена попытка
реализации стратегии экономии нуклеозидных препаратов путем применения терапии
маравирок+дарунавир/r из-за более низкой эффективности в сравнении со стандартной
терапией (Stellbrink 2014).
Маравирок крайне хорошо переносится. К настоящему моменту получены 5-летние данные
наблюдения (Gulick 2014). В исследовании MERIT частота отмены вследствие побочных
эффектов составила только 4,2 %, в то время как на фоне приема эфавиренза – 13,6 %. Также
наблюдались более благоприятные изменения липидного профиля (MacInnes 2011).
Гепатотоксичность, которая была зарегистрирована у не используемого в настоящее время
антагониста CCR5 аплавирока, по-видимому, отсутствует у маравирока, она не наблюдается
даже у пациентов с уже имеющимися поражениями печени (Abel 2009).
Каково действие препарата при отсутствии вирусов R5-типа? В двойном слепом
рандомизированном исследовании II фазы, проведенном с участием 113 пациентов, ранее
получавших лечение, после 24 недель терапии активность препарата была ограниченной, как
и следовало ожидать. Значимого противовирусного действия, в сравнении с плацебо,
выявлено не было, однако было зарегистрировано неожиданно резкое увеличение количества
клеток CD4 (Saag 2009).
Информация о резистентности до настоящего времени остается ограниченной. Очевидно,
полную резистентность обеспечивают мутации в V3-петле соответствующих генов,
ответственных за синтез оболочечного белка gp120, при этом вирусы могут оставаться
R5-тропными – сдвиг в сторону X4 не является обязательным. Мутации локализуются,
прежде всего, на вершине петли, что может помочь вирусу либо связаться с рецептором
CCR5, пространственно измененным под действием маравирока, либо повысить аффинность
вирусов к не связанным рецепторам CCR5 (Westby 2007, Lewis 2008). Однако барьер к
развитию резистентности является в целом высоким (Jubb 2009).
Большое практическое значение имеет то, что рекомендуемая доза маравирока определяется
сопутствующей терапией (Abel 2005). При одновременном приеме усиленного ИП (кроме
типранавира) стандартная доза 2 x 300 мг уменьшается вдвое, при одновременном приеме
эфавиренза (а также других индукторов печеночных ферментов, таких как рифампицин или
карбамазепин) она, наоборот, должна быть удвоена. При приеме ингибиторов интегразы,
таких как ралтегравир или элвитегравир, коррекция дозы не требуется (Andrews 2010,
Ramanathan 2010).
Ввиду необходимости выполнения анализа на тропизм, ограниченной (в Европе)
регистрации и отсутствия простой схемы дозировки процесс внедрения маравирока в
терапию ВИЧ-инфекции относительно затруднен, несмотря на отличную общую
переносимость, наблюдаемую на протяжении нескольких лет. Результаты преждевременно
прекращенного исследования MODERN, в котором изучалась новая концепция экономии
нуклеозидных препаратов, не смогли повлиять на имеющиеся данные.