Они победили ВИЧ
Наряду с рецепторами CD4, для проникновения в клетку-мишень ВИЧ нуждается в так называемых корецепторах, таких как CCR5 и CXCR4, см. также информацию в предыдущей главе. Оба типа корецепторов можно «антагонистически» блокировать. В связи с этим были выделены группы антагонистов корецепторов CCR5 и CRCR4, отличающиеся типом блокируемых корецепторов. Маравирок в 2007 году стал первым официально зарегистрированным антагонистом CCR5. Среди антагонистов CCR5 в настоящее время выделяют «малые молекулы», пригодные для перорального приема, и другие лекарственные средства, такие как, к примеру, моноклональные антитела. Далее будут обсуждаться отдельные лекарственные средства, относящиеся к этим классам действующих веществ, по которым опубликованы результаты клинических испытаний.
Новые антагонисты CCR5 («малые молекулы»)
Ценикривирок (TBR-652 или ранее TAK-652) – это новый антагонист CCR5/CCR2 для
перорального приема, формула которого компания Takeda продала компании Tobira.
Лабораторные данные свидетельствуют о том, что для полной резистентности в V3-регионе
(и гене env) должно быть несколько мутаций. По-видимому, тропизм не оказывает влияния
на резистентность (Baba 2007). Препарат характеризуется хорошей биодоступностью при
пероральном приеме и крайне длительным периодом полувыведения (35-40 часов), что
делает возможным его прием один раз в сутки (Martin 2012). Пероральная биодоступность
повышается при его приеме одновременно с пищей. Ценикривирок, по-видимому, также
проявляет активность в отношении CCR2 – рецептора, находящегося на поверхности
моноцитов, дендритных клеток и T-клеток памяти. Тем не менее, до настоящего времени
отсутствуют какие-либо сомнения в его безопасности: у здоровых субъектов наблюдалась
хорошая переносимость препарата (Palleja 2009). После 10 дней монотерапии в различных
дозах у 54 пациентов максимальное снижение вирусной нагрузки составило 1,5-1,8 Log
(Lalezari 2011, Marier 2011). В одном из исследований II фазы, проведенном на
150 пациентах, проводилось изучение приема ценикривирока в дозах 100 мг и 200 мг в
сравнении с эфавирензом (все пациенты одновременно получали TDF+FTC). После
24 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 76 % и
73 % пациентов соответственно, в то время как при приеме эфавиренза она составила 71 %.
Однако на фоне приема ценикривирока чаще регистрировались вирусологические неудачи в
лечении (12 %, 14 % и 4 % соответственно). Переносимость препарата была хорошей (Gathe
2013).
PF-232798 – это антагонист CCR5 компании ViiV Healthcare, предназначенный для
перорального приема и представляющий собой аналог маравирока. Он имеет длительный
период полувыведения и, вероятно, может приниматься один раз в сутки. In vitro он обладает
активностью в отношении штаммов, резистентных к маравироку (Stupple 2011). Здоровые
субъекты хорошо переносили данный препарат (Dorr 2008).
SCH532706 – это новый антагонист CCR5, разработанный компанией Schering. На первый
взгляд у него нет преимуществ в сравнении с викривироком. У 12 пациентов на фоне приема
60 мг SCH532706 (в комбинации со 100 мг ритонавира) наблюдалось снижение вирусной
нагрузки до 1,6 Log после 15 дней терапии (Pett 2009). По-видимому, возможен прием
1р/сутки. Потенциально возможен положительный эффект в отношении иммунной
активации (Pett 2010) – однако тот факт, что разработка SCH532706 будет продолжаться
после прекращения разработки викривирока, остается спорным.
Викривирок (SCH-D) – это антагонист CCR5, разработанный компанией Schering-Plough и
характеризующийся достаточной биодоступностью при пероральном приеме. Его разработка
была прекращена в июле 2010 года после проведения обобщенного анализа результатов двух
исследований III фазы (Gathe 2010). В рамках данных исследований 721 пациент, ранее
получавший лечение, принимал викривирок или плацебо в дополнение к оптимизированной
терапии (относительно часто она включала в себя дарунавир и/или ралтегравир) в течение
48 недель, после чего снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл было достигнуто у
64 % и 62 % пациентов соответственно. Несмотря на четкие отличия от пациентов,
получавших не более двух активных препаратов (70 % и 55 % соответственно), компания
прекратила разработку препарата. Зачем тогда он упоминается? Пример викривирока
проясняет проблемы, которые будут возникать у новых лекарственных средств в будущем –
на фоне постоянно совершенствующейся терапии все тяжелее создать препарат, который
будет обладать реальным эффектом на фоне других препаратов, которые стали слишком
качественными.
Другие новые, инновационные блокаторы CCR5
HGS004 (или CCR5mAb004) – препарат моноклональных антител, разработанный
компанией Human Genome Sciences, данные in vitro свидетельствуют о крайне высоком
барьере к развитию резистентности (Giguel 2006). Период полувыведения составляет
5-8 дней, таким образом, при приеме препарата 1р/сутки в течение 4 недель будет занято
более 80 % рецепторов. В одном из первых исследований 54 АРТ-наивных пациента
получали инфузии CCR5mAb004 в дозе от 0,4 до 40 мг/кг или плацебо 1 р/сутки (Lalezari
2008). Более чем у половины пациентов в группах, получавших высокие дозы препарата,
после 14 дней терапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки как минимум на 1 Log.
Вероятно, эффект данного препарата синергичен эффекту маравирока (Latinovic 2011a).
Потенциально компания должна обратиться к разработке другого препарата антител
HGS101, который характеризуется значительно более высокой эффективностью in vitro и
особенно активен в отношении маравирок-резистентных штаммов (Latinovic 2011b).
Pro-140 – это разработанный компанией Progenics препарат моноклональных антител,
направленных против человеческих рецепторов CCR5 (Trkola 2001). Он не является
производным хемокинов, как маравирок или викривирок, в комбинации с которыми, по-
видимому, оказывает синергичный эффект (Murga 2006). Барьер к развитию резистентности,
вероятно, является высоким (Jacobson 2010). Pro-140 предназначен для парентерального
введения. Применение данного препарата не должно нарушать нормальную функцию
рецепторов CCR5, как минимум в тех дозах, которые необходимы для ингибирования
репликации ВИЧ (Gardner 2003). Здоровые субъекты хорошо переносили однократные
внутривенные инъекции препарата, а создаваемые концентрации носили дозозависимый
характер (Olson 2005). Удивительным было длительное действие препарата: рецепторы
CCR5 были частично заняты на протяжении более чем 60 дней (Olson 2006). У
39 ВИЧ-инфицированных пациентов внутривенное введение препарата в дозе от 0,5 до
5,0 мг/кг 1 р/сутки приводило к снижению вирусной нагрузки: при применении
максимальных доз максимальная степень снижения на 10 день составила 1,83 Log (Jacobson
2008). Повышение дозы, по-видимому, не ведет к улучшению результатов (Jacobsen 2010).
Интересен тот факт, что при еженедельном подкожном введении препарата был достигнут
сравнимый эффект (Jacobsen 2010). С учетом того, что к настоящему моменту была
подтверждена хорошая переносимость Pro-140, могла бы быть намечена первая схема
терапии, предполагающая введение препарата один раз в неделю (Tenorio 2011).
ESN-196 – это экспериментальное лекарственное средство компании Euroscreen, которое не
блокирует корецепторы, а является их агонистом (наподобие хемокина RANTES) и вызывает
интернализацию рецепторов (Ferain 2011). Этот «агонист CCR5» снижает плотность
рецепторов на поверхности клеток. В исследованиях In vitro он был так же эффективен, как и
маравирок. Если в клинических испытаниях будет установлена его безопасность, то данное
длительно действующее лекарственное средство могло бы стать альтернативой в отношении
действия на CCR5A-резистентные вирусы.
Апрепитант (Эменд®) – это антагонист рецепторов к нейрокинину-1, он зарегистрирован в
качестве противорвотного препарата, применяемого на фоне химиотерапии. Лабораторные
данные свидетельствуют о дозозависимом влиянии на репликацию ВИЧ, что потенциально
обусловлено снижением уровня CCR5-рецепторов (Wang 2007, Manak 2010). Тем не менее, в
первом исследовании на ВИЧ-инфицированных пациентах не было выявлено влияния на
вирусную нагрузку (Tebas 2011).
Антагонисты CXCR4
У большинства пациентов вирусы R5-типа обнаруживаются на ранних стадиях инфекции;
вирусы X4-типа обнаруживаются на поздних стадиях инфекции. У пациентов, ранее
получавших интенсивную АРТ, вирусы Х4-типа обнаруживаются приблизительно в 50 %
случаев (Hoffmann 2007). Теоретически блокада CXCR4-рецепторов привлекательна потому,
что из нее могли бы извлекать пользу пациенты с ограниченными возможностями лечения.
По-видимому, интересным методом лечения может стать комбинация с антагонистами
CCR5. Тем не менее, в разработке антагонистов CXCR4 был достигнут меньший прогресс,
чем в разработке антагонистов CCR5 (обзор: Peled 2011). Это обусловлено прежде всего тем,
что при блокаде CCR5 следует опасаться как минимум теоретически меньшего количества
отрицательных клинических последствий, поскольку люди с врожденным генным дефектом
CCR5 здоровы. При наличии дефекта CXCR4, напротив, случаи врожденных, безвредных
дефектов у человека практически не известны. В опытах на животных наблюдались
долгосрочные последствия CXCR4-блокады, касающиеся ангиогенеза, гемопоэза и развития
головного мозга (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998).
Таким образом, на протяжении еще нескольких лет обязательно проведение
фундаментальных научных исследований до того, как будет принято решение о крупных
клинических исследованиях. Тем не менее, на стадии доклинических испытаний в настоящее
время находится большое количество лекарственных средств различного химического
строения (Jenkinson 2010, Miller 2010, Skerlj 2010, Steen 2010, Thakkar 2010, Auerbach 2012,
Vinader 2013). По-видимому, антагонисты CXCR4 относятся к группе препаратов, которые,
несмотря на все барьеры, являются перспективными. Интересным побочным эффектом
предыдущих исследований было получение данных о том, что некоторые лекарственные
средства, очевидно, способны стимулировать стволовые клетки. Так одно из
экспериментальных лекарственных средств AMD3100 в настоящее время разрабатывается с
целью применения в качестве лейкоцитарного фактора роста (альтернатива Г-КСФ) под
названием плексифактор (Kean 2011, Ratajczak 2011). Для терапии ВИЧ-инфекции, которая
предполагает большую продолжительность, данный эффект не обязателен, но желателен.
Также обсуждается применение антагонистов CXCR4 при системной красной волчанке
(Chong 2009).
AMD 11070 – это антагонист CXCR4, разработанный компанией AnorMED. У здоровых
субъектов AMD 070 характеризовался хорошей переносимостью, однако при этом часто
развивался лейкоцитоз (Stone 2004). В двух пилотных исследованиях (Moyle 2007, Saag 2007)
была подтверждена эффективность данного препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов,
являющихся носителями вирусных штаммов двойной тропности. После 10 дней монотерапии
у 7/15 пациентов вирусная нагрузка снизилась как минимум на 1 Log. Тем не менее,
разработка данного препарата была преждевременно прекращена в 2007 году ввиду его
гепатотоксичности. Связывание с X4-рецептором имеет несколько иную локализацию, по
сравнению с характерной для препарата-предшественника AMD 3100. Это позволяет
надеяться на то, что имеется потенциал для разработки новых, более мощных и менее
токсичных антагонистов CXCR4 (Wong 2007) – препарат AMD 11070 стал как минимум
началом этого процесса, и уже были получены данные о его эффективности. В настоящее
время, по-видимому, должно проводиться изучение препарата следующего этапа разработки
– AMD 3465 (Bodart 2009).
KRH-3955 и KRH-3140 – это два новых антагониста CXCR4, которые доказали свою
эффективность как минимум на мышиной модели (Tanaka 2006). Особенно
многообещающие доклинические данные были получены по препарату KRH-3955 (Murakami
2009), который характеризуется хорошей биодоступностью при пероральном приеме у собак
и обезьян (Nakasone 2013). Также о потенциальной пользе говорят доклинические данные по
препарату POL3026, который мог бы предотвратить селекцию Х4-штаммов на фоне приема
антагонистов CCR5 (Moncunill 2008).
Related posts
