Новые ингибиторы слияния

Несмотря на то, что T-20 стал первым ингибитором проникновения, относящимся к группе
ингибиторов слияния (ИС), по нему новостей для обзора мало (обзор: Berghout 2012). Частые
подкожные инъекции пугают пациентов. По эффективности «малых молекул» ИС, новой
группы ИС для перорального приема, должны быть получены доказательства (Jiang 2004).
Эффективность многих ИС могла бы быть потенциально увеличена путем внедрения в
молекулу дополнительных холестериновых групп (Ingallinella 2009).
Сифувиртид – это ИС, разработанный в Китае. У обезьян данный препарат
характеризовался длительным периодом полувыведения (39 часов) и повышенной
аффинностью в отношении gp41, по сравнению с T-20 (Dai 2005). У здоровых субъектов
переносимость сифувиртида была хорошей (He 2008), наблюдался синергический эффект в
комбинации с T-20 (Pan 2009). Тем не менее, в отдельных случаях выявлялась перекрестная
резистентность (Liu 2010, Yao 2012). К новому ИС под названием Албувиртид,
разработанному в Китае, это, по-видимому, не относится (Chong 2012).
SP01A – это препарат компании Samaritan Pharmaceuticals, представляющий интерес прежде
всего тем, что он действует иначе, чем все остальные ингибиторы проникновения ВИЧ. Как
прокаина гидрохлорид, SP01A снижает экспрессию ключевого фермента ГМГ-КоА-
редуктазы, вытягивая холестерин из клеточной мембраны. По-видимому, данный препарат
ингибирует слияние вируса и клетки не только in vitro. Эффективность данного вещества,
которое изучалось на ВИЧ-инфицированных пациентах в течение нескольких лет, на
настоящий момент подтверждена в трех исследованиях II фазы. Тем не менее, его
эффективность является средней, в максимальных дозах (800 мг) снижение вирусной
нагрузки наблюдалось, лишь у 50 % пациентов. После 10 дней монотерапии вирусная
нагрузка снизилась на 0,4 Log, после 28 дней – на 0,5 Log. Данная информация была
опубликована в июле 2007 года на сайте компании (www.samaritanpharma).
TRI-999 и TRI-1144 – это ИС второго поколения, разработанные компаниями Trimeris и
Roche (Delmedico 2006). Мощность и фармакокинетические свойства данных пептидных
препаратов должны характеризоваться значительным превосходством над T-20. Несмотря на
необходимость инъекционного введения, инъекции могут выполняться один раз в неделю.
Данные in vivo не представлены. TRI-1144 требует дальнейшей разработки. Однако в
последнее время деятельность компании Roche в данном направлении кажется не очень
активной.
Вирип блокирует проникновение ВИЧ-1 в клетку, взаимодействуя с фузионным белком
gp41. Его называют также ингибитором «заякоривания». Ученый из Ульма обнаружил
данный пептид в гемофильтрате (жидкость, которая фильтруется из крови пациентов,
находящихся на диализе, с целью замещения ее электролитным раствором). Таким образом,
вирип – это «естественный» ингибитор проникновения, антиретровирусную активность
которого можно в значительной мере усилить путем легкой модификации и замены
некоторых аминокислот (Munch 2007). Уже исследуются несколько подобных производных
препарата вирип, среди них следует назвать вирип-576 и -353. В одном из первых
исследований на ВИЧ-инфицированных пациентах длительные инфузии препарата
вирип-576 в максимальных дозах привели к снижению вирусной нагрузки приблизительно
на 1 Log через 10 дней (Forssmann 2010). Переносимость препарата была хорошей, в
настоящее время проводится изучение возможности подкожного введения. Тем не менее,
уже известны механизмы развития резистентности (Gonzalez-Ortega 2011).
Ингибиторы проникновения, разработка которых прекращена:
* AMD 3100 (CXCR4A), компания AnorMed, кардиотоксичность
* Аплавирок/GW873140/AK602 (CCR5A), компания GSK, гепатотоксичность
* BMS-806, BMS-488043 (ингибитор прикрепления), плохие фармакокинетические свойства
* FP-21399 (ИС), компании Lexigen и Merck, слишком низкая эффективность
* INCB9471 – компания Incyte отдала предпочтение реализации других интересов
* Pro-542 (ингибитор прикрепления) – компания Progenics сконцентрировалась на
разработке препарата Pro-140
* SCH-C/Анкривирок (CCR5A), компания Schering-Plough, нарушения сердечного ритма
* T-1249 и T-649 (ИС), компания Roche/Trimeris, недостаточная перспективность
* TAK-779, TAK-220 (CCR5A), компания Takeda, заменены на TAK-652