Они победили ВИЧ
Ингибиторы созревания тормозят репликацию ВИЧ в поздней фазе цикла размножения, а
именно в фазе отпочковывания новых вирионов (обзор: Salzwedel 2007). Как и в случае с
ингибиторами интегразы, их противовирусный эффект in vivo был впервые выявлен в
2005 году. Таким образом, ингибиторы созревания, без сомнения, представляют собой
интересный новый класс лекарственных средств. Вопрос о том, будут ли данные препараты
внедрены в клинику, в настоящее время остается неясным – в процессе разработки
препарата-пионера бевиримата стали очевидными определенные проблемы. Тем не менее, по
мнению некоторых авторов, их можно было бы преодолеть (Urano 2014).
Бевиримат (MPC 4326, ранее также PA-457) – это производное бетулиновой кислоты,
тритерпеновой карбоновой кислоты, которая была выделена из березовой коры. В настоящее
время компания Panacos продала формулу препарата бевиримат компании Myriad
Pharmaceuticals. Данный препарат ингибирует отпочковывание и созревание новых вирионов
(Li 2003). При этом ингибируется превращение капсидного белка-предшественника p25 в
зрелый капсидный белок p24, вследствие чего образуются неинфекционные вирусные
частицы. Длительный период полувыведения делает допустимым прием препарата 1 раз в
сутки (Martin 2007, Smith 2007). До настоящего времени в исследованиях более чем на
650 здоровых и инфицированных субъектах бевиримат характеризовался хорошей
переносимостью. Это распространялось также на комбинацию с атазанавиром, для которой
существует опасность лекарственных взаимодействий (Martin 2008). По-видимому, данный
препарат также вступает в лекарственные взаимодействия с дарунавиром (снижение
концентрации бевиримата) и ралтегравиром (повышение концентрации ралтегравира)
(Beelen 2010).
Осенью 2005 года были опубликованы результаты первого плацебо-контролируемого
исследования IIa фазы, в котором изучался пероральный прием бевирамата в течение 10 дней
(Beatty 2005). При приеме препарата в дозе 200 мг медиана снижения вирусной нагрузки
составила 1,03 Log, при приеме дозы 100 мг – 0,48 Log. Однако у некоторых пациентов не
было выявлено влияния на вирусную нагрузку, что объясняется «естественным»
полиморфизмом гена Gag (van Baelen 2009, Lu 2011). У пациентов, которые до начала
терапии являлись носителями вирусных штаммов без признаков полиморфизма гена Gag
(мутаций) в положениях Q369, V370 или T371, наблюдался более выраженный ответ на
бевиримат. В одном из новых исследований по 14-дневной монотерапии в высоких дозах у
32 пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата, было зарегистрировано снижение
вирусной нагрузки на 0,54 и 0,7 Log соответственно. При отсутствии полиморфизма эффект
превышал 1 Log, при наличии полиморфизма – составлял лишь около 0,2 log (Bloch 2009).
Полиморфизм гена Gag присутствовал, по-видимому, приблизительно у 50-70 % пациентов.
Очевидные различия между наивными и ранее получавшими лечение пациентами
отсутствовали, также отсутствовала зависимость от степени выраженности иммунодефицита
(Margot 2009, Knapp 2009, Seclen 2010). Тем не менее, была выявлена тесная связь с
наличием резистентности к ИП (Verheyen 2010, Fun 2011).
Таким образом, стало ясно, что до начала терапии бевириматом и другими ингибиторами
созревания обязательно выполнение анализа на наличие полиморфизма гена Gag –
аналогично анализу на тропизм для терапии антагонистами CCR5. В июне 2010 года
компания Myriad разъяснила, что разработка бевиримата будет прекращена. По-видимому, у
данной компании отсутствуют разработки ингибиторов созревания второго поколения,
которые могли бы решить проблему полиморфизма Gag (Urano 2014).
PA1050040 – относительно похож на бевиримат и обладает аналогичным механизмом
действия, а также действует на бевиримат-резистентные вирусы (имеющие мутацию L363M).
По-видимому, его фармакокинетические свойства лучше, а потенциал лекарственных
взаимодействий – ниже, чем у бевиримата. Компания Panacos заявила о начале исследования
I фазы (Kilgore 2007).
UK-201844 – это ингибитор созревания, разработанный компанией Pfizer. Он был открыт
после скринингового исследования более одного миллиона (!) лекарственных средств (Blair
2007). Установленный механизм действия заключается во взаимодействии с белком gp160 на
стадии процессинга, который приводит к продукции неинфекционных вирусных частиц.
BIT-225 – этот препарат, разработанный австралийской компании Biotron, является
специфическим ингибитором репликации ВИЧ в макрофагах, но не в Т-лимфоцитах (Khoury
2007). Он обладает полностью уникальным механизмом действия: являясь ингибитором
ионного канала вируса, он тормозит высвобождение вирусных частиц из макрофагов.
BIT-225 мог бы сыграть роль в эрадикации латентных клеточных резервуаров, к которым,
как известно, относятся моноциты/макрофаги. Компания Biotron заявила, что в сентябре
2007 года было успешно завершено исследование I фазы, в котором у 40 здоровых
субъектов, получавших препарат в дозе 35-400 мг, не было выявлено клинически значимых
признаков токсичности, а ФК-свойства препарата были признаны приемлемыми.
Вивекон (MP-9055) – это ингибитор созревания, сходный с бевириматом, разработанный
американской компанией Myriad Pharmaceuticals (Солт-Лейк-Сити). На примере 55 здоровых
субъектов была установлена хорошая переносимость препарата и приемлемые
фармакокинетические свойства (Beelen 2009). После прекращения процесса разработки
бевиримата разработка вивекона также была прекращена.
Related posts
