Они победили ВИЧ
Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию аналогично, к примеру, микобактериальной инфекции, т.е.
проводить интенсивный цикл индукционной терапии с последующей менее токсичной (и
более дешевой) поддерживающей терапией? Результаты ранних рандомизированных
исследований (Trilege, ADAM, ACTG 343) были неутешительными: поддерживающая
терапия ВИЧ-инфекции была признана невозможной. Разумеется, при этом применялись
устаревшие препараты, такие как саквинавир, индинавир или нелфинавир (Havlir 1998,
Reijers 1998, Flander 2002).
В последние годы отрицательное представление о поддерживающей терапии было несколько
скорректировано при появлении препаратов с высоким барьером к развитию резистентности.
Рандомизированные исследования проводились в основном по лопинавиру/r и дарунавиру/r,
частично – по атазанавиру/r (Tabelle 8.3). Полученные результаты свидетельствуют о том,
что в большинстве случаев при замене на монотерапию ИП/r подавление репликации вируса
сохраняется. В исследовании OK04 (период наблюдения достигал 4 лет) применение
лопинавира/r даже могло приводить к уменьшению выраженности липоатрофии (Cameron
2007, Pulido 2008). Тем не менее, в другом исследовании было установлено отсутствие
эффекта в отношении липоатрофии (Bernadino 2013). В исследовании MONARK при
переключении на монотерапию дарунавиром/r наблюдалось увеличение плотности костной
ткани (Guarladi 2014). Также была признана потенциальная целесообразность монотерапии
лопинавиром/r до и во время терапии HCV-инфекции (Hasson 2013). Тем не менее, у
некоторых пациентов на фоне приема лопинавира/r наблюдался низкий уровень виремии,
особенно при низком уровне CD4 и низкой комплаентности, что можно считать ожидаемым
(Campo 2007, Pulido 2008, Gutmann 2010). Аналогичная картина наблюдалась у наивных
пациентов (см. выше).
Также были опубликованы результаты двух крупных рандомизированных исследований по
дарунавиру MONET и MONOI, имеющих практически идентичный дизайн (Clumeck 2011,
Valantin 2012). В исследовании MONET после 96 недель лечения не было получено четких
признаков отсутствия превосходства комбинированной терапии над монотерапией, по
меньшей мере, в отношении анализа первичной конечной точки (Clumeck 2011). После
96 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного
определения (50 копий/мл) составила 82 % в стандартной группе и 78 % в группе
монотерапии дарунавиром. После 144 недель лечения показатель межгрупповых различий
увеличился с 4 % до 6 % (Arribas 2012). Если коррекция терапия была успешной в
вирусологическом отношении и не расценивалась как неудача, различия нивелировались.
Потенциальной причиной данных различий была более низкая приверженность лечению в
группе монотерапии (кроме того, в ней было значительно больше пациентов с HCV-
коинфекцией). В исследовании MONOI после 96 недель лечения транзиторная виремия в
группе монотерапии встречалась чаще, длительный вирусологический контроль со стойким
снижением вирусной нагрузки менее 50 копий/мл без скачков наблюдался у 59 % и 70 %
соответственно (Valantin 2012). К факторам неудачи в лечении относились высокое
содержание провирусной ДНК (Marcelin 2011), небольшая продолжительность
предшествующей терапии и снижение комплаентности (Lambert-Niclot 2011). Случаев
развития резистентности к дарунавиру не было зарегистрировано ни в исследовании
MONET, ни в исследовании MONOI (Lambert-Niclot 2012, Pulido 2012). Потенциальная
плазменная концентрация дарунавира в отсутствии НИОТ была несколько снижена (Garvey
2010). В исследовании MONOI у нескольких пациентов наблюдалось уменьшение
выраженности липоатрофии (Valantin 2012).
ITT = популяция всех рандомизированных пациентов
По другим ИП имеется меньшее количество данных. По индинавиру/r, саквинавиру/r и
фосампренавиру/r было проведено одногруппное пилотное исследование, в котором было
частично подтверждено превосходство комбинированной терапии над монотерапией
(Kahlert 2004, Patricia 2010, Saumoy 2011). В исследовании Ataritmo у некоторых пациентов
на фоне приема атазанавира наблюдалось повышение вирусной нагрузки в ликворе до
определяемого уровня при выраженном подавлении вирусной нагрузки в крови. В
исследовании OREY вирусологическая неудача была зарегистрирована у 9/63 пациентов
(Pulido 2009).
В последнее время сохраняет свое значение тактика применения 3TC в качестве
единственного НИОТ. В исследованиях SALT и OLE проводится изучение комбинаций
атазанавир/r+3TC и лопинавир/r+3TC («двухкомпонентная терапия», см. выше), которые, как
ожидается, будут обладать несколько более высокой эффективностью, чем монотерапия.
Предварительные результаты позволяют на это надеяться. Что касается двухкомпонентной
ННИОТ-содержащей терапии, напротив, было установлено отсутствие функционального
эффекта. На фоне применения комбинации TDF+эфавиренз в рамках исследования COOL
даже регистрировались вирусологические рецидивы (Girard 2006).
Вывод: Монотерапия усиленными ИП, такими как лопинавир/r и дарунавир/r, несколько
менее эффективна, чем классическая терапия (обзор: Mathis 2011). В большинстве случаев на
фоне данной терапии наблюдается низкая виремия при отсутствии резистентности, при
повторной интенсификации терапии неблагоприятные явления исчезают. К факторам риска
неудачи монотерапии следует отнести, прежде всего, низкую комплаентность, раннюю
вирусологическую неудачу и низкий уровень CD4. Монотерапия как «теоретическая»
стратегия в настоящее время считается неоправданной. Тем не менее, в отдельных случаях
данная тактика позволяет уменьшить выраженность нежелательных явлений.
Двухкомпонентная терапия, представляющая собой комбинацию усиленного ИП и 3TC,
характеризуется потенциальными преимуществами. В настоящее время разрабатывается
комбинированный препарат.
Переключение с целью упрощения терапии – пересмотр значения тройной
нуклеозидной терапии
Тройная нуклеозидная терапия, не применяемая в рамках первичной терапии, по-видимому,
имеет право на использование в рамках поддерживающей терапии. В нескольких
рандомизированных исследованиях данная тактика характеризовалась отсутствием
недостатков в вирусологическом отношении (Katlama 2003, Markowitz 2005, Sprenger 2010).
В исследовании ESS40013 448 пациентов получали терапию AZT+3TC+ABC+эфавиренз.
После 44 недель лечения 282 пациента с выраженным подавлением репликации вируса были
рандомизированы в группу продолжения неизменной схемы АРТ и группу прекращения
приема эфавиренза: через 96 недель частота сохранения вирусной нагрузки менее
50 копий/мл составила 79 и 77 % соответственно, было подтверждено, что тройная
нуклеозидная терапия не уступает стандартной (Markowitz 2005). Аналогичные результаты
были получены в исследованиях TRIZAL и FREE (Katlama 2003, Sprenger 2010). В
швейцарской когорте, состоящей из 495 пациентов, переключенных на Тризивир®,
наблюдалась низкая частота неудач в лечении. К факторам риска относились
предшествующая экспозиция терапии, содержащей один или два НИОТ, низкий уровень
клеток CD4 и СПИД (Wolbers 2007). Первые долгосрочные результаты получены также для
4-компонентной поддерживающей терапии, содержащей Тризивир® + тенофовир (d’Ettore
2007, Llibre 2008).
Вывод: Несмотря на функциональность поддерживающей терапии препаратом Тризивир®, ее
польза продолжает считаться сомнительной. Схема терапии, содержащая три или даже
четыре НИОТ, будет потенциально более токсичной, чем многие другие стратегии лечения.
Есть и другие стратегии, такие как монотерапия, использование которых без
индивидуального обоснования и вне рамок клинических исследований в настоящее время
считается неоправданным.
Related posts
