Они победили ВИЧ
АРТ характеризуется наличием побочных эффектов. Можно ли их «сэкономить» путем
перерывов в лечении? Несмотря на то, что повышенные показатели трансаминаз или
липидов могут относительно быстро снижаться после прекращения терапии (Hatano 2000,
Wolf 2005), остается открытым вопрос о том, сопровождается ли это значимым снижением
риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании SMART (см. ниже) риск сердечно-
сосудистых и метаболических осложнений во время СПТ был даже повышенным, кроме
того, в отличие от других исследований, не было выявлено значимого улучшения липидного
профиля (Lampe 2010). В исследовании SMART и других исследованиях во время перерывов
в лечении регистрировалось повышение биомаркеров сердечно-сосудистого риска (Baker
2011, Olmo 2012). В настоящее время возможность благоприятного влияния перерывов в
лечении на профиль сердечно-сосудистого риска является крайне сомнительной – более
вероятен отрицательный эффект.
А как насчет липодистрофии и митохондриальной токсичности? В ряде исследований было
установлено, что во время перерывов в лечении может происходить регенерация
митохондриальной ДНК (Cote 2002, Mussini 2005, Kim 2007), тем не менее, для этого
требуется несколько месяцев. В других исследованиях, напротив, данного эффекта не
наблюдалось (Negredo 2006). Факт уменьшения выраженности клинических проявлений
липодистрофии также не подтвержден. По-видимому, короткие перерывы в лечении не
вызывают морфологических изменений (Hatano 2000). В другом исследовании, напротив,
было выявлено улучшение показателей функции жировой ткани после 6 месяцев перерыва в
лечении, тем не менее, благоприятные макроскопические изменения при этом отсутствовали
(Kim 2007). В подисследовании, являющемся частью крупнейшего на сегодняшний момент
исследования SMART (см. ниже), перерыв в лечении под контролем уровня CD4
характеризовался умеренным положительным влиянием на периферическую жировую ткань
и липидный профиль (Martinez 2010). В другом исследовании было зарегистрировано в
некоторой мере более выраженное снижение костной плотности на фоне непрерывной
терапии – тем не менее, это не соответствует другим цифрам, отражающим лишь небольшое
снижение риска переломов на фоне прерывания терапии (Grund 2009).
Вывод: Как бы ни хотелось теоретически обосновать прекращение терапии из соображений
долгосрочной токсичности, современные данные характеризуются отсутствием
убедительных аргументов в пользу данной тактики. Тем не менее, ее краткое описание
должно быть представлено. Следует проводить различия между структурированными
перерывами в терапии (СПТ), которые имеют четкие интервалы, и перерывами в лечении
под контролем уровня CD4, продолжительность которых зависит от конкретной
иммунологической ситуации.
Структурированная интермиттирующая терапия: в первые дни и недели после
прерывания АРТ вирусная нагрузка чаще всего является крайне низкой, а риск развития
резистентности предположительно невысок (Bonhoeffer 2000). Можно ли данный факт
использовать с целью снижения стоимости лечения и долгосрочной токсичности путем
применения ультракоротких перерывов в лечении? В двух пилотных исследованиях NIH
пациенты принимали АРТ курсами по 7 дней с последующим перерывов на 7 дней (Dybul
2001+2004). Через 44-84 недель не было зарегистрировано подъема ни вирусной нагрузки, ни
уровня провирусной ДНК. Уровень клеток CD4 и ВИЧ-специфического иммунного ответа
остался без изменений, однако наблюдалось снижение липидемии (Dybul 2001). У
нескольких пациентов регистрировались скачки вирусной нагрузки. Тем не менее, никто
сегодня не может сказать, означает ли это долгосрочное повышение риска развития
резистентности. Сегодня, на стадии ожидания крупных исследований, наблюдается
подозрительно спокойное отношение к данной тактике лечения. Для участия в пилотных
исследованиях уже были отобраны пациенты с хорошим иммунным статусом и многолетним
подавлением репликации вируса. Тем не менее, уже были получены отрицательные
результаты применения схемы 7/7 в трехгрупповом исследовании, проведенном в Таиланде
(Cardiello 2005). Уже через короткое время эта методика привела к вирусологической
неудаче у 19 из 36 пациентов. По-видимому, основная причина данного явления заключалась
в том, что значительная часть пациентов ранее получала препараты класса НИОТ. Проще
говоря: если эффект НИОТ сомнителен, применение стратегии интермиттирующей терапии
является крайне проблематичным.
АРТ только в будние дни? В рандомизированном исследовании FOTO («Five On, Two Off»,
«пять дней приема, два дня перерыва») изучались варианты приема комбинации
TDF+FTC+эфавиренз ежедневно или с понедельника по пятницу с перерывом на выходные
(экономия препаратов = 28 %). У 60 включенных пациентов уровень вирусной нагрузки был
неопределяемым на протяжении как минимум трех месяцев. Через 48 недель вирусная
нагрузка была повышенной только у одного пациента, несмотря на снижение остаточной
плазменной концентрации (Cohen 2007+2009).
Более длительные, систематические перерывы в лечении неблагоприятны в любом случае.
Установлено, что они способствуют развитию резистентности. В одном из
рандомизированных исследований NIH в группе, делавшей перерывы в лечении (один месяц
перерыв, два месяца терапия), наблюдалось значительное повышение частоты
вирусологических неудач и резистентности к ННИОТ и 3TC, в связи с чем исследование
было преждевременно прекращено (Dybul 2003). Несколько случаев развития
резистентности было зарегистрировано в исследовании SSITT (две недели перерыв, два
месяца терапия) (Yerli 2003), а также в итальянском исследовании (Palmisano 2007), однако
во французском исследовании WINDOW (два месяца перерыв, два месяца терапия, Charreau
2008) подобные случаи отсутствовали. Применение систематических трехмесячных
перерывов в лечении в африканском исследовании DART привело к повышению риска
развития СПИДа (DART 2008).
Перерывы в лечении под контролем уровня CD4: От интермиттирующей терапии с
фиксированными интервалами следует отличать стратегию индивидуальной терапии под
контролем уровня CD4. При хорошем уровне CD4 АРТ прекращается до тех пор, пока не
будет достигнута пороговая величина данного иммунологического показателя, затем терапия
возобновляется. Многие нерандомизированные исследования с различным дизайном, в
которых изучались различные популяции пациентов, пришли к выводу о том, что данный
метод безопасен и позволяет сэкономить значительную часть лекарственных препаратов
(Maggiolo 2004, Skiest 2004, Fernandez 2005, Mussini 2005). В настоящее время проводится
несколько рандомизированных исследований по прямому сравнению стратегии перерывов в
лечении под контролем CD4 и стратегии непрерывной АРТ (Таблица 10.2).
Четко видно, что полученные результаты местами значительно отличаются. В исследованиях
TIBET, Staccato и ACTG 5170 ученые пришли к выводу о том, что перерывы в лечении под
контролем уровня CD4 безопасны как минимум с клинической точки зрения, однако в двух
других исследованиях (Trivacan и SMART) были сделаны другие выводы.
В частности, на сенсацию претендуют результаты исследования SMART. В этом
крупнейшем на сегодняшний момент рандомизированном исследовании по ВИЧ-инфекции
в качестве порогового значения количества CD4 для прерывания терапии был установлен
уровень 350 клеток/мкл, для возобновления терапии – 250 клеток/мкл. Это исследование,
проведенное независимо от фармацевтических компаний, было крайне успешным во всем
мире. Для наблюдения в 318 медицинских центрах, расположенных в 33 странах, было
отобрано в общей сложности 5472 пациента из запланированных 6000 пациентов. Как и
следовало ожидать, исходные данные обеих групп не различались ввиду крайне большого
количества участников.
В январе 2006 года Комитет по мониторингу данных по безопасности пришел к выводу о
том, что перерывы в лечении сопровождаются повышением риска заболеваемости и
смертности: в группе, делавшей подобные перерывы, в течение 17 месяцев наблюдения было
зарегистрировано повышение частоты СПИД-ассоциированных заболевания приблизительно
в два раза. Это было характерно, в том числе, для тяжелых ОИ и злокачественных
новообразований. Общий риск был низким, однако в сравнении с контрольной группой он
был однозначно повышенным, что позволило принять решение о нецелесообразности
использования данной стратегии в будущем.
* Значительные различия ** в скобках 95 %-ные доверительные интервалы
Кроме того, было сделано поразительное наблюдение: в группе интермиттирующей терапии
сердечно-сосудистые осложнения встречались не реже (как надеялись ученые), а даже чаще
(см. Таблицу 10.3 и сайт исследования SMART: http://www.smart-trial.org/news.htm).
Перерывы в лечении не улучшали качество жизни пациентов, а даже наоборот – ухудшали
(Burman 2008). Результаты новых исследований свидетельствуют о сохранении клинических
и иммунологических недостатков интермиттирующей терапии, которые сохраняются даже
после возобновления АРТ (El Sadr 2008).
Тем не менее, после получения результатов исследования SMART некоторые вопросы
остаются открытыми. К примеру, бросается в глаза высокая частота клинических
осложнений в сравнении с исследованием Staccato, небольшим исследованием, в котором
приняли участие 430 пациентов. На основании частоты случаев СПИДа/летальных исходов,
зарегистрированной в исследовании SMART, можно предположить, что в исследовании
Staccato должно быть зарегистрировано как минимум 17 подобных случаев – тем не менее,
не было зарегистрировано ни одного.
Данные о значительном повышении риска СПИД-индикаторных злокачественных
новообразований во время перерывов в лечении (Silverberg 2007), ставятся под сомнение на
основании того факта, что большинство пациентов, у которых в ходе исследования SMART
была диагностирована саркома Капоши или лимфома, уже имели СПИД-индикаторные
заболевания ранее. Возникает вопрос: почему эти пациенты вообще были включены в
исследование SMART?
Кроме того, о повышении частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы,
почек и печени во время перерывов в лечении можно рассуждать лишь отвлеченно.
Возникают следующие вопросы: Сколько пациентов с хроническим гепатитом В пережили
рецидив HBV-инфекции во время перерыва в лечении? У скольких пациентов, ранее
страдавших ВИЧАН, возникли проблемы с почками? Сколько пациентов во время перерыва
в лечении прекратили прием препаратов сопутствующей терапии, в том числе статинов? Что,
в сущности, привело к каждому сердечно-сосудистому осложнению? Следует отметить, что
в настоящее время проводится несколько исследований, предварительные результаты
которых свидетельствуют о повышении воспалительных и коагуляционных показателей во
время перерывов в лечении (Kuller 2008, Calmy 2009, Baker 2011, Olmo 2012). Кроме того,
было установлено, что цистатин C повышает степень почечной дисфункции (Mocroft 2009).
Практические указания по интермиттирующей терапии против ВИЧ
Если АРТ проходит без проблем, нет причины ее прерывать!
Делать перерыв в терапии с целью обратного развития резистентности или на основании
иммунологических соображений нецелесообразно даже со «стратегической» точки
зрения.
Положительный эффект в отношении частоты сердечно-сосудистых осложнений и
липодистрофии не доказан, результаты исследования SMART являются спорными.
Следует уважать желание пациента сделать перерыв в терапии. Лучше перерыв под
контролем врача, чем за спиной у врача.
Заранее обсудите с пациентом клинические (ретровирусный синдром, СПИД),
иммунологические (снижение уровня CD4) и вирусологические (резистентность)
последствия прерывания терапии.
Пациенты должны быть предупреждены о повышении риска передачи инфекции, а также
о том, что даже после длительного подавления репликации вирусная нагрузка вновь
вернется на прежний уровень через 4-6 недель.
Соблюдайте особую осторожность при HBV-коинфекции (опасность обострения
гепатита)!
Во время перерыва в лечении необходимо ежемесячно контролировать уровень клеток
CD4 (а также их процентное содержание), вирусную нагрузку и показатели анализа крови
(тромбоциты!).
Риск развития резистентности потенциально выше при приеме ННИОТ (выбирайте
надежный режим терапии и по возможности прекращайте прием ННИОТ на несколько
дней раньше, чем других препаратов, – учитывайте период полувыведения).
Пациенты, по сегодняшним меркам «слишком рано» начавшие АРТ, вероятно, могут
относительно безопасно прервать терапию.
Выполнять анализ на резистентность во время перерывов в лечении нецелесообразно,
чаще всего будет обнаружен вирус дикого типа.
Своевременно возобновляйте АРТ!
Все же можно сделать следующий вывод: после получения результатов исследования
SMART тяжело найти аргументы для интермиттирующей терапии. Прежде всего, не
оправдались надежды на повышение качества жизни. Таким образом, пациентов следует
принципиально мотивировать на продолжение АРТ. С учетом того, что появляются новые
классы лекарственных средств, и увеличивается их выбор, врач может адекватно
отреагировать на потенциальные побочные эффекты.
Тем не менее, если пациент непременно желает сделать перерыв в лечении, его желание
нужно уважать. В большинстве случаев он все равно сделает этот перерыв, независимо от
того, согласен ли с этим врач. Перерыв под наблюдением врача лучше, чем за спиной у
врача. При врачебном наблюдении риск клинических осложнений является невысоким.
Related posts
