Ритонавир является крайне мощным ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома
P450. Путем ингибирования ферментных системы желудочно-кишечного тракта и печени он
может в значительной мере повышать важнейшие фармакокинетические показатели почти
всех ИП («усиление»), такие как максимальная концентрация, минимальная (остаточная)
концентрация и период полувыведения (Kempf 1997). Наличие взаимодействия между
ритонавиром и другими ИП делает возможным снижение количества принимаемых таблеток
и частоты приема, а также делает резорбцию препаратов в некоторой мере независимой от
приема пищи. При этом упрощается схема ежедневной терапии. Для некоторых ИП стал
возможным прием препарата 2 раза в сутки или даже 1 раз в сутки.
После синтезирования кобицистата в 2014 году в арсенале появился второй препарат для
усиления ИП. Кобицистат был первоначально разработан как лекарственное вещество для
усиления ингибитора интегразы элвитегравира в составе комбинированного препарата
фиксированных доз (ФДК) Стрибилд® и уже в 2013 году появился на рынке для
использования с этой целью. В исследованиях по ФК атазанавира и дарунавира в
комбинации с кобицистатом были достигнуты концентрации ИП, сравнимые с
наблюдаемыми на фоне приема ритонавира (Elion 2011, Kakuda 2014). В двойном слепом
рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 692 наивных пациента,
получавших терапию TDF+FTC+атазанавир, эффект и переносимость кобицистата и
ритонавира были сравнимыми (Gallant 2013). На основании этих данных в распоряжении
появился самостоятельный препарат-усилитель (фармакоэнхансер) Тибост®, официальное
применение которого, тем не менее, ограничено комбинацией с атазанавиром и дарунавиром.
Кобицистат характеризуется более высокой растворимостью и, по-видимому, подходит для
дальнейшего применения в составе ФДК. Вероятно, он оказывает более селективное
действие на систему цитохрома P450, чем ритонавир. Умеренное повышение уровня
креатинина в крови представляет собой результат снижения канальцевой секреции
креатинина, что характеризуется отсутствием признаков нарушения функции почек (German
2013). Обычно усиление ритонавиром обозначается как «/r» с предварительным указанием
названия основного лекарственного вещества. При включении в комбинацию кобицистата за
названием препарата ставится обозначение «/c». На фоне применения усиленных ИП у
наивных пациентов развитие резистентности наблюдается крайне редко, генетический
барьер к развитию резистентности является крайне высоким. Это верно не только для
лопинавира/r, для которого представлено максимальное количество данных (Hammer 2006),
но также и для фосампренавира/r (Eron 2006), атазанавира/r (Malan 2008), саквинавира/r
(Ananworanich 2006) и дарунавира/r (Ortiz 2008). Поэтому многие врачи назначают
усиленные ИП, в том числе пациентам с высокой вирусной нагрузкой. Применение
усиленных ИП может обеспечить воздействие на резистентные вирусные штаммы путем
повышения плазменной концентрации (Condra 2000). Однако как минимум одно
рандомизированное исследование, проведенное почти на 200 пациентах, поставило данную
концепцию под вопрос, особенно при выраженной резистентности. При повышении дозы
усиленного ИП под контролем ТЛМ убедительного повышения вирусологической
эффективности не наблюдалось (Albrecht 2011). Следует отметить, что усиление
ритонавиром или кобицистатом таит в себе теоретический риск. При этом наблюдаются
выраженные межиндивидуальные колебания плазменной концентрации препарата. На фоне
снижения остаточной концентрации до минимальной возникают периодические пиковые
подъемы концентрации – что может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому
при назначении любого фармакоэнхансера, особенно у пациентов с заболеваниями печени, в
спорных случаях (недостаточная эффективность, побочные эффекты) должна измеряться
плазменная концентрация препарата, поскольку выраженность лекарственных
взаимодействий в каждом конкретном случае не может прогнозироваться. Часто требуется
коррекция дозы.
*В количество таблеток включена доза фармакоэнхансера.
**100 мг ритонавира в комбинации с атазанавиром и дарунавиром можно заменить на 150 мг
кобицистата (соответствует одной таблетке)
Related posts
Оставить комментарий