Они победили ВИЧ
Ралтегравир (Исентресс®) – это так называемый ингибитор переноса цепи интегразой,
который стал первым ингибитором интегразы, представленным на рынке (Hazuda 2000).
Ралтегравир оказывает обширное супрессивное действие на R5- и X4-тропные штаммы
ВИЧ-1 и ВИЧ-2. После 10-дневной монотерапии вирусная нагрузка снижается
приблизительно на 2 Log (Markowitz 2006).
Хорошие результаты на пациентах, ранее получавших лечение, полученные в ранних
исследованиях II фазы (Grinsztejn 2007), были подтверждены в двух регистрационных
исследованиях с идентичным дизайном BENCHMRK-1 и -2. В них приняли участие
699 пациентов, ранее получавших интенсивную терапию и имевших резистентность к
препаратам трех классов. С целью оптимизации терапии участники исследований получали
ралтегравир в дозе 2 x 400 мг/сутки или плацебо (Cooper 2008, Steigbigel 2008). После
16 недель лечения частота достижения вирусной нагрузки менее 400 копий/мл составила
79 % и 43 % соответственно. Доля пациентов, у которых, согласно результатам теста на
генотипическую резистентность, активный препарат утратил свою эффективность, составила
57 % и 10 % соответственно. Эффект был заметен даже после 5 лет лечения (Eron 2013)
У наивных пациентов ралтегравир также был эффективен. Многообещающие данные
исследования II фазы (Markowitz 2009) были подтверждены в исследовании III фазы, в
котором проводилась сравнительная оценка ралтегравира и эфавиренза на примере
563 пациентов (Lennox 2009): после 48 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки
менее 50 копий/мл составила 86 % и 82 % соответственно. Поскольку в группе ралтегравира
наблюдалось более быстрое снижение вирусной нагрузки, параллельно наблюдалось более
выраженное нарастание количества клеток CD4 (189 и 163 клетки/мкл соответственно). При
этом ралтегравир характеризовался лучшей переносимостью, а эффект сохранялся в течение
5 лет (Rockstroh 2013). В связи с этим с сентября 2009 года ралтегравир официально
разрешен к применению в рамках первичной терапии. В исследовании ACTG-5257
установлено его превосходство над такими ИП, как атазанавир/r и дарунавир/r (Landovitz
2014).
До настоящего времени наблюдается отличная переносимость ралтегравира. В исследовании
BENCHMRK она была сравнима с наблюдаемой при приеме плацебо. Данные о часто
встречающихся побочных эффектах, специфичных для ралтегравира, до настоящего времени
получены не были. Зарегистрированы казуистические случаи таких нежелательных явлений,
как рабдомиолиз, гепатит, сыпь и бессонница (Gray 2009, Santos 2009, Dori 2010, Tsukada
2010). Также получены данные о безопасности применения ралтегравира при коинфекции
вирусами гепатита (Rockstroh 2012). При нарушении функции почек коррекция дозы не
требуется. Риск аутоиммунных заболеваний, зарегистрированных в исследованиях на
животных, до настоящего времени не подтвержден (Beck-Engeser 2010). Данные о
применении препарата у детей и беременных женщин также являются ограниченными
(Taylor 2011). Повод для спекуляций дал тот факт, что в течение первых недель терапии
ралтегравиром вирусная нагрузка снижается значительно быстрее, чем на фоне приема
эфавиренза (Murray 2007). В настоящее время проводится большое количество
экспериментальных исследований по изучению эффекта ралтегравира в качестве компонента
эрадикационной терапии (см. раздел «Эрадикация»). Тем не менее, некоторые эксперты
считают, что эффект ралтегравира лишь в небольшой степени связан с противовирусной
активностью, и он скорее обусловлен механизмом действия данного препарата (Siliciano
2009).
Что известно о резистентности в настоящее время? По-видимому, существует как минимум
два актуальных пути развития генетической резистентности, они обусловлены мутациями
N155H или Q148K/R/H, обе из которых локализуются в каталитическом ядре интегразы
(Grinsztejn 2007, Malet 2008). Третий путь, по-видимому, опосредован мутацией Y143
(Delelis 2010). По существующим представлениям резистентность развивается особенно
быстро на фоне применения неэффективных базовых комбинаций (Grinsztejn 2007, Taiwo
2011). Полученные данные свидетельствуют о том, что барьер к развитию резистентности не
является крайне высоким. Однако он выше, чем у ННИОТ: с другой стороны, в отличие от, к
примеру, невирапина, нескольких дней монотерапии будет недостаточно для селекции
мутаций резистентности (Miller 2010). При этом вероятно развитие широкой перекрестной
резистентности к элвитегравиру (DeJesus 2007, Garrido 2012). Уже описаны первые случаи
передачи вирусов, имеющих подобную резистентность (Boyd 2011, Young 2011).
О потенциальной «тонкости льда» свидетельствуют также результаты исследований
SWITCHMRK (Eron 2010), в которых приняли участие около 700 пациентов, имевших
вирусную нагрузку менее 50 копий/мл на протяжении как минимум трех месяцев получения
АРТ на основе лопинавира/r. Пациенты либо продолжали принимать лопинавир/r, либо
меняли данный препарат на ралтегравир. Несмотря на улучшение липидного профиля при
приеме ралтегравира, у 6 % пациентов данной группы после 24 недель терапии вирусная
нагрузка вновь стала определяемой. На основании наличия подобных рецидивов, особенно у
пациентов, ранее получавших длительное лечение, ралтегравир не был признан «не
уступающим лопинавиру». Даже если результаты небольшого исследования SPIRAL не
смогут этого подтвердить (Martinez 2010), уже имеющиеся результаты свидетельствуют
против слишком наивной замены усиленного ИП на ралтегравир. Однако подобная замена
может быть относительно безопасной для пациентов, испытывающих неудобства при
инъекционном введении T-20 (De Castro 2009, Grant 2009, Gallien 2011).
Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таб. (400 мг) 2 р/сутки, независимо от приема
пищи. К сожалению, при приеме 1 р/сутки препарат действует несколько слабее, как уже
было установлено в исследовании QDMRK (Eron 2011). В настоящее время в рамках
крупного исследования ONCEMRK изучается лекарственная форма с новой дозировкой
препарата (1200 мг, 1 x 2 таблетки по 600 мг).
Благоприятным является то, что ралтегравир, очевидно, не является ни индуктором, ни
ингибитором системы ферментов цитохрома 450, поэтому клинически значимые
взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами маловероятны (Rizk 2014).
Уже поэтому ралтегравир представляет собой важную терапевтическую возможность при
сопутствующем приеме лекарственных препаратов, предусматривающих лекарственные
взаимодействия, к ним относятся, к примеру, туберкулостатики (Grinsztejn 2014) и
химиотерапевтические препараты. По-видимому, возможна даже комбинация с
рифампицином (Wenning 2009). Однако при одновременном приеме ИПП, таких как
омепразол, плазменная концентрация ралтегравира повышается в 3-4 раза – клиническая
значимость данного феномена остается неясной (Iwamoto 2009). В целом, ралтегравир
является важным лекарственным препаратом для пациентов, являющихся носителями
резистентного вируса, а также пациентов, ранее не получавших лечения. Недостатком
ралтегравира является необходимость приема 2 р/сутки, поэтому вопрос о его приеме в
составе комбинированного препарата 1 р/сутки даже не рассматривается. В настоящее время
усиленно разрабатывается новая лекарственная форма (см. также 3 раздел главы «АРТ»).
Также было бы желательно получение большего количества данных путем терапевтического
лекарственного мониторинга.
Related posts
