Они победили ВИЧ
В последние годы зарегистрирован целый ряд новых препаратов для ВИЧ-инфицированных
пациентов, ранее получавших лечение и имеющих ограниченные терапевтические
возможности. Сюда относятся ИП типранавир и дарунавир, ННИОТ этравирин, антагонист
CCR5 маравирок, а также ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир и долутегравир. Они
совершили революцию в резервной терапии и в настоящее время совершенно необходимы
при вирусной резистентности. Другие стратегии четко отходят на задний план. В Таблицах
9.2 и 9.3 представлена информация о крупных рандомизированных исследованиях по
резервной терапии, проведенных в последние годы, и их основные результаты.
Сразу бросаются в глаза выраженные различия критериев включения. В некоторых случаях
требовалось наличие определенных мутаций резистентности, в других случаях – было
достаточно трехклассовой неудачи в лечении. Кроме того, резко отличались популяции
пациентов и используемое определение неудачи в лечении. Доля пациентов, дополнительно
получавших новый препарат T-20, достигала 20-44 %. Кроме того, применялись различные
индексы резистентности, отражающие вероятное количество лекарственных средств базовой
терапии, сохраняющих свою активность.
Соответственно даже в группах плацебо наблюдались выраженные различия частоты
достижения успеха в лечении. Так доля пациентов, имеющих вирусную нагрузку менее
50 копий/мл после 48 недель лечения, составила от 10 до 40 %, при дополнительном приеме
T-20 она даже варьировала от 11 до 62 %. Надежды на успех для пациентов, имевших,
согласно профилю резистентности, не более одного активного препарата и получавших
плацебо, варьировали от 1 до 24 %.
Таким образом, это четко свидетельствует о невозможности прямого сравнения данных по
эффективности новых препаратов, полученных в различных исследованиях, несмотря на то,
что по маркетинговым причинам продолжают предприниматься попытки в этом
направлении. По данным этих исследований дарунавир не лучше, чем типранавир, а
ралтегравир не лучше, чем маравирок. Все зависит от каждого конкретного случая.
В частности, в последние годы проводились рандомизированные исследования по сравнению
между собой ингибиторов интегразы у пациентов, ранее получавших лечение и потерпевших
неудачу. Тем не менее, чаще всего эти пациенты не получали такого комплексного лечения,
как в вышеперечисленных исследованиях. В исследовании 145 проводилось двойное слепое,
плацебо-контролируемое сравнение ралтегравира и элвитегравира, к критериям включения
относилось наличие вирусной нагрузки более 1000 копий/мл на фоне АРТ в течение как
минимум 30 дней, документально подтвержденная резистентность или АРТ
продолжительностью не менее 6 месяцев (Elion 2014). В результате была признана
эквивалентность ралтегравира и элвитегравира. В исследовании SAILING, в котором было
установлено превосходство долутегравира над ралтегравиром, принимали участие пациенты
с вирусной нагрузкой не менее 400 копий/мл, имеющие резистентность как минимум к двум
классам препаратов, тем не менее, они должны были иметь еще как минимум один
полностью активный препарат (Cahn 2014). Несмотря на то, что эти исследования не
соответствовали условиям собственно резервной терапии, они позволили получить важную
информацию о конкретной тактике действий.
Практические действия при резистентности к трем классам препаратов
Первым этапом должно быть получение свежих результатов анализа на резистентность (по
возможности не во время перерыва в лечении). Также следует учитывать результаты
предыдущих анализов на резистентность. Нужно исходить из того, что ранее выявленные
мутации резистентности продолжают существовать, даже если на данный момент их наличие
не доказано. Важно также еще раз уточнить, какие проявления непереносимости
наблюдались у пациента во время предшествующей терапии, чтобы избежать нежелательных
для пациента побочных эффектов и опасности повторной экспозиции. Тщательное ведение
медицинской документации по АРТ в подобных случаях экономит время и силы.
Некоторые пилотные исследования сообщают о хороших результатах применения
комбинаций, состоящих только из новых препаратов. Так во французском исследовании
TRIO частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл после 48 недель
применения комбинации RAL+ETV+DRV/r 103 пациентами, ранее получавшими
интенсивную терапию и перенесшими TCF, составила 86 % (Yazdanpanah 2009). В одном из
небольших исследований, проведенных в Италии, частота сохранения эффекта у
28 пациентов, получавших RAL+ETV+MVC, составила 96 % даже через 4 года (Nozza 2014).
Но всегда ли это должны быть исключительно новые препараты? При каждом переключении
терапии следует в определенной последовательности (в зависимости от индивидуального
профиля резистентности) рассматривать все (даже старые!) классы лекарственных средств. В
Таблице 9.4 представлен обзор основных стратегий резервной терапии.
НИОТ: Даже если результаты анализа на резистентность свидетельствуют об утрате
эффективности НИОТ, может быть целесообразным как минимум продолжение приема 3TC
или FTC. Это вынуждает вирус «законсервировать» мутацию M184V, которая снижает
репликационную способность (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). С учетом
разветвленности путей развития резистентности, можно считать возможным также
назначение AZT и TDF. Это относится и к тем пациентам, которые получали данные
препараты ранее. У пациентов с мутацией K65R простого добавления AZT может уже быть
достаточно для восстановления чувствительности и снижения вирусной нагрузки ниже
порога количественного определения (Stephan 2010). Тем не менее, в неконтролируемых
исследованиях были получены противоречивые данные относительно эффекта
дополнительного назначения НИОТ, утративших свою эффективность, согласно результатам
анализа на резистентность (Imaz 2011, Scherrer 2011).
ННИОТ: При наличии менее трех мутаций резистентности к ННИОТ следует рассмотреть
возможность назначения этравирина, который, тем не менее, официально разрешен к
применению только в комбинации с усиленными ИП (оптимально – дарунавир). В иных
случаях ННИОТ следует отменить. Нужно исходить из того, что однократно
сформированные и подтвержденные мутации резистентности сохраняются. Тем не менее, у
беременных женщин, однократно принимавших невирапин с целью профилактики передачи
инфекции плоду до родов, в последующем не наблюдалось повышения частоты
вирусологической неудачи в том случае, если невирапин-содержащая АРТ была начата как
минимум через 6 месяцев после родов. Таким образом, существует как минимум
теоретическая вероятность того, что мутации резистентности к ННИОТ могут снова
исчезнуть и не повлиять на последующую терапию, начатую по прошествии длительного
периода времени (Lockman 2007). Тем не менее, возможность повторного применения
ННИОТ на фоне ранее выявленной резистентности не изучалась в других ситуациях, кроме
передачи инфекции от матери к плоду.
ИП: следует рекомендовать преимущественно назначение таких усиленных ИП, как
дарунавир/r или типранавир/r, которые, вероятно, имеют различные профили
резистентности. При отсутствии данных о резистентности необходимо обсудить этот вопрос
со специалистом-вирусологом (в этом и заключается его работа). Если дарунавир/r и
типранавир/r недоступны или плохо переносятся, можно попытаться назначить лопинавир/r,
все остальные ИП малоэффективны.
ИИ: Если пациент ранее не получал ингибиторы интегразы, следует рассмотреть
возможность назначения каждого из трех известных препаратов. При уже имеющейся
резистентности к ИИ следует знать, что ввиду перекрестной резистентности между
элвитегравиром и ралтегравиром последовательное назначение препаратов (элвитегравир
после ралтегравира) нецелесообразно (Garrido 2012, DeJesus 2007). Это не относится к
долутегравиру: в исследовании VIKING было установлено, что назначение высоких доз
долутегравира (50 мг 2р/сутки вместо 1р/сутки) может позволить преодолеть резистентность
к ралтегравиру. В исследовании VIKING III было зарегистрировано снижение вирусной
нагрузки после 8 дней монотерапии долутегравиром на 1,43 Log, при оптимизации терапии
частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл через 24 недели составила 69 %
(Castagna 2014). Таким образом, прием долутегравира 2 раза в сутки стал обязательным
компонентом резервной терапии – этот вариант всегда должен рассматриваться в сложных
клинических случаях!
Маравирок, T-20: Если среди НИОТ, ННИОТ и ИП есть еще как минимум один активный
препарат, назначения одного из новых препаратов (маравирок или ингибитор интегразы)
часто может быть достаточно для достижения неопределяемой вирусной нагрузки. Даже в
этой тяжелой ситуации можно сохранить дополнительные терапевтические возможности для
последующей потенциальной комбинации с T-20. При назначении маравирока следует
руководствоваться свежими, подтвержденными результатами анализа на тропизм. Если,
согласно профилю резистентности, маравирок или ингибитор интегразы являются
единственными активными препаратами, можно и нужно назначать их одновременно. К
счастью, клинически значимые взаимодействия между ними отсутствуют (Baroncelli 2010).
На более поздних этапах, когда результаты анализа на тропизм свидетельствуют о
невозможности применения маравирока и сомнительной активности долутегравира, нужно
рассмотреть возможность назначения T-20.
Практические правила резервной терапии
Сразу уточните: Какую терапию получал пациент ранее? Каков был эффект? Выполните
анализ на профиль резистентности (не во время перерыва в лечении)
По возможности выберите как можно больше новых активных препаратов
Если сохранена активность только одного препарата – не растрачивайте его. Если
позволяет клиническое состояние пациента и уровень клеток CD4, по возможности лучше
дождаться появления еще хотя бы одного активного препарата
Не ждите слишком долго, этим вы даете вирусу шанс на формирование новых мутаций
резистентности – чем выше вирусная нагрузка на момент переключения, тем меньше
надежд на успех
Не требуйте от пациента слишком многого! Не каждый готов получать мега-ВААРТ
Пациенты по возможности должны наблюдаться в крупных медицинских центрах,
имеющих больше опыта осуществления резервной терапии
Подбадривайте пациента! Понятия «не подлежит лечению» более не существует, иногда
допустима выжидательная тактика, которая позволит выиграть время
Не давайте шанса вирусу дикого типа – даже при неэффективности текущей терапии ее
необходимо продолжать
В этой ситуации также важно мыслить стратегически и задавать себе следующие вопросы:
Каким будет следующий этап терапии? Что еще можно сделать в случае неудачи? Насколько
безвыходно положение иммунной системы пациента? Насколько высока опасность развития
СПИДа? Чем ниже количество клеток CD4 и выше вирусная нагрузка, тем выше должна
быть активность назначаемых препаратов, чтобы иметь возможность контроля над вирусом.
Поэтому при плохих значениях лабораторных показателей часто лучше собрать все силы для
«последнего удара» (на который организм должен ответить) и включить в схему терапии по
возможности больше двух активных препаратов вместо того, чтобы беречь дополнительные
терапевтические возможности «на будущее» (потом они могут быть уже не эффективны).
Такие сложные решения должны обсуждаться на консилиуме, по возможности с участием
опытных специалистов по лечению ВИЧ-инфекции, а также вирусолога, который может
пролить свет на некоторые вопросы, связанные с профилем вирусной резистентности.
Разумеется, должен принимать участие лечащий врач, который лучше всех осведомлен об
индивидуальной ситуации пациента и его комплаентности и знает, чего можно от него
требовать.
В последующем будут обсуждаться некоторые другие стратегии резервной терапии, которые
считаются перспективными или применялись ранее. Вероятно, они могут комбинироваться.
Тем не менее, сегодня они играют второстепенную роль.
Резервная терапия с использованием двух препаратов класса ИП
Стратегии использования схемы терапии, содержащей комбинацию двух ИП, утратили свое
значение с момента внедрения в практику новых лекарственных препаратов. Многие
используемые комбинации двух ИП состояли из устаревших ИП, таких как индинавир или
саквинавир. Некоторые комбинации новых препаратов, к примеру, лопинавир/r+атазанавир
(Ulbricht 2011), лопинавир/r+фосампренавир (Kashuba 2005), атазанавир/r+фосампренавир
(Landman 2009), оказались неблагоприятными в вирусологическом отношении. Наиболее
благоприятные данные были получены для комбинации лопинавир/r+саквинавир (Staszewski
2006), а также атазанавир/r+саквинавир (von Hentig 2007, Manosuthi 2008).
Тем не менее, в настоящее время больше нет причины назначать пациентам комбинацию
двух ИП. У пациентов, уже получающих подобную терапию, необходимо рассматривать
возможность ее упрощения. По-видимому, является безопасной замена на дарунавир/r
(Cohen 2009). Это позволит уже как минимум уменьшить стоимость лечения. Несмотря на
то, что дарунавир является одним из наиболее дорогих ИП, он всегда обойдется дешевле,
чем комбинация из двух более дешевых, но устаревших ИП.
Мега-ВААРТ с использованием T-20, перерывы в лечении
Могут успешно применяться комбинации, содержащие пять или более препаратов, данная
тактика носит название мега-ВААРТ или супер-ВААРТ. Тем не менее, ее следует
рассматривать только у мотивированных пациентов. Потенциальные лекарственные
взаимодействия практически отсутствуют. Возможно, как минимум на начальном этапе,
имеет смысл на определенное время назначить T-20, о чем свидетельствуют результаты
небольшого рандомизированного исследования INTENSE (Clotet 2008).
Перерывы в лечении до начала резервной терапии не оказывают положительного эффекта.
Несмотря на получение первых положительных результатов исследования GIGHAART
(Katlama 2004), в настоящее время наблюдается четкое преобладание исследований с
отрицательными результатами. В исследовании CPRC064 пациенты прекратили лечение на 4
месяца до начала резервной терапии. В отношении вирусологического ответа каких-либо
различий между пациентами, делавшими и не делавшими перерыв в лечении, выявлено не
было (Lawrence 2003). Однако в первой группе наблюдалось ухудшение течения
заболевания, что характеризовалось не только ухудшением показателей CD4, но и более
частым возникновением клинических проявлений. Дальнейшие рандомизированные
исследования также не выявили вирусологических преимуществ подобных перерывов в
лечении (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodny 2011), поэтому данная
стратегия не может быть рекомендована.
Использование «повышенной чувствительности» к ННИОТ
Повышенная чувствительность представляет собой явление, при котором результаты анализа
на фенотипическую резистентность свидетельствуют о том, что IC50 (50%-ная
ингибирующая концентрация) в отношении ННИОТ для определенного штамма вируса
ниже, чем для вируса дикого типа. Этот феномен был впервые описан в 2000 году (Whitcomb
2000), он редко наблюдается в отношении НИОТ, но очень характерен для ННИОТ. Он
наблюдается, прежде всего, у вирусов, уже имеющих мутации резистентности к НИОТ
(Albrecht 2001, Haubrich 2002). В ходе анализа более 17 000 образцов крови было
установлено, что распространенность данного явления в отношении эфавиренза и
невирапина у НИОТ-наивных пациентов составляет 9 и 11 % соответственно, а у пациентов,
ранее получавших НИОТ – 26 и 21 % соответственно (Whitcomb 2002). Чаще всего
повышенная чувствительность к ННИОТ ассоциирована с мутациями резистентности к
НИОТ в кодонах 215, 208 и 118 (Shulman 2004, Clark 2006). Некоторые данные
свидетельствуют об улучшении ответа на лечение на фоне повышенной чувствительности к
ННИОТ (Haubrich 2002, Clark 2006). Несмотря на то, что реальное значение и молекулярные
причины феномена повышенной чувствительности к ННИОТ остаются неизвестными, у
пациентов, имеющих мутации резистентности к НИОТ и не имеющих мутаций
резистентности к ННИОТ, всегда следует рассматривать возможность назначения ННИОТ.
«Выжидательная тактика» и упрощение терапии
Иногда, несмотря на все попытки, достичь неопределяемой вирусной нагрузки не удается.
Что делать? Ответ следующий: при нормальной переносимости и отсутствии угрозы
развития резистентности в будущем АРТ необходимо продолжать. Мультирезистентные
вирусы менее агрессивны, чем вирусы дикого типа, как минимум в течение определенного
времени. Так наличие мутации резистентности M184V на фоне терапии 3TC может даже
оказывать положительное влияние на вирусную нагрузку (Campbell 2005). В одном из
рандомизированных исследований (Castagna 2006, Gianotti 2008), проведенном на
50 пациентах, имеющих мутацию M184V и вирусную нагрузку более 1000 копий/мл на фоне
3TC-содержащей терапии, изучалась возможность полной отмены АРТ или продолжения
приема 3TC. Обоснованием исследования послужил тот факт, что наличие мутации M184V
снижает репликационную способность ВИЧ. И действительно: при приеме 3TC вирусная
нагрузка повысилась лишь на 0,6 log, в то время как во второй группе – на 1,2 Log, кроме
того при продолжении приема 3ТС наблюдалось более медленное снижение количества
клеток CD4. У всех пациентов, получавших 3TC, была выявлена мутация M184V, однако
дополнительного накопления новых мутаций не наблюдалось. Без приема 3TC, напротив,
всегда наблюдался сдвиг в сторону дикого типа. Благоприятный эффект при продолжении
приема 3ТС сохранялся более 144 недель (Castagna 2007). По-видимому, аналогичной
эффективностью обладает ежедневный прием FTC, однако при приеме один раз в неделю
этого не наблюдалось (Soria 2010).
Пациенты с плохим состоянием иммунной системы и высоким риском развития СПИДа не
должны прекращать АРТ или делать перерывы в лечении. Вместо этого нужно пытаться хотя
бы частично «припугнуть» вирус. Может иметь смысл «выжидательная тактика»,
направленная на то, чтобы выиграть время и подождать, пока появятся новые препараты.
Плохая АРТ – это лучше, чем ничего, а слабое подавление репликации вируса – это тем
более лучше, чем ничего (Deeks 2000, PLATO II).
В ходе одного из рандомизированных исследований, в котором приняли участие пациенты с
вирусной нагрузкой не менее 2500 копий/мл на фоне АРТ, сравнивались варианты полного
прекращения АРТ на 12 недель или продолжения терапии в течение данного периода. В
группе, продолжавшей «неудачную» терапию, был выявлен четкий положительный эффект в
отношении количества клеток CD4: уровень CD4 снизился лишь на 15 клеток/мкл, в то время
как в другой группе – на 128 клеток/мкл (Deeks 2001). В одной из крупных когорт снижения
уровня CD4 не наблюдалось до тех пор, пока вирусная нагрузка составляла менее
10000 копий/мл или хотя бы менее 1,5 Log от индивидуального значения установочной точки
(Lederberger 2004).
Насколько интенсивной должна быть терапия, чтобы ее можно было полностью прекратить в
рамках выжидательной тактики? Как свидетельствуют результаты ретроспективного
исследования, достаточной является 4-компонентная нуклеозидная терапия (Llibre 2008). От
ННИОТ всегда можно безопасно отказаться, поскольку мутации резистентности к ННИОТ
не влияют на репликационную способность вируса (Piketty 2004); а формирования
дополнительных мутаций резистентности к ННИОТ следует избегать, чтобы не нарушать
последующую активность ННИОТ 2-ого поколения, таких как этравирин. Это же относится к
ингибиторам интегразы (Wirden 2009). В частности, не должно быть опасений относительно
долутегравира.
Согласно результатам пилотного исследования, можно также отменить ИП. В ходе данного
исследования 18 пациентов, на протяжении как минимум 6 месяцев имевших определяемую
вирусную нагрузку на фоне АРТ, прекращали прием ИП, но продолжали прием НИОТ
(Deeks 2005). Ни у одного из пациентов в течение первых 2 недель не наблюдалось подъема
вирусной нагрузки более чем на 0,5 Log, и даже через 16 недель подобный подъем
отсутствовал у большинства пациентов (только у 5/18 пациентов амплитуда подъема
составила от 0,5 до 1 Log, у остальных подъем вирусной нагрузки отсутствовал, или даже
наблюдалось ее снижение). Отрицательный иммунологический эффект регистрировался
лишь у отдельных пациентов и характеризовался умеренной степенью выраженности.
*Анализ на резистентность позволил выявить в общей сложности 20 мутаций резистентности ко всем
исследуемым препаратам. Пациент был комплаентен, плазменные концентрации всех препаратов
были признаны достаточными. **TDF был дополнительно назначен с целью лечения хронического
гепатита В. Примечание: с апреля 2006 года на фоне терапии AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL вирусная
нагрузка остается ниже порога количественного определения (50 копий/мл).
Результаты повторных анализов на резистентность свидетельствовали о персистенции всех
мутаций резистентности к ИП в течение первых 12 недель у всех пациентов, несмотря на то,
что они больше не принимали ИП. Аналогичная картина наблюдалась в ретроспективном
исследовании, в которое были включены ВИЧ-инфицированные дети, прекратившие прием
ИП. При продолжении терапии НИОТ подъема вирусной нагрузки не наблюдалось (Legrand
2005). Тем не менее, результаты другого исследования свидетельствовали о сохранении
остаточной активности ИП (Opravil 2009).
В Таблице 9.5 представлена информация о течении заболевания у пациента, в отношении
которого данная врачебная тактика применялась в течение нескольких лет. Согласно
результатам анализа на резистентность, патологическая изменчивость МЛУ-вируса
отсутствовала. По-видимому, выжидательная тактика в течение некоторого времени также
окажется возможной у некоторых пациентов, получающих упрощенную терапию на основе
НИОТ. Следует отметить потенциальную возможность обратного развития мутаций
МЛУ-вирусов. Монотерапия ИП, по-видимому, не является целесообразной: у 5/5 пациентов,
прекративших только прием НИОТ, было зарегистрировано четкое повышение вирусной
нагрузки (Deeks 2005).
Поскольку количество пациентов, подлежащих изучению, является крайне небольшим,
некоторые вопросы все еще остаются открытыми, особенно вопрос: «Как долго и у каких
пациентов будут эффективна данная стратегия?» Следует отметить, что при ее
использовании следует осуществлять тщательный контроль уровня клеток CD4.
Related posts
