T-20 (энфувиртид, Фузеон®)

T-20 (энфувиртид, Фузеон®) – это препарат, являющийся прототипом ингибиторов слияния,
в мае 2003 года он был зарегистрирован в Европе в качестве препарата для
антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших лечение. Будучи
относительно крупным пептидом (36 аминокислот), он должен вводиться в форме
подкожных инъекций. T-20 связывается с промежуточной структурой белка ВИЧ gp41,
которая образуется при слиянии ВИЧ с клеткой-мишенью. В ранних исследованиях на фоне
внутривенной монотерапии вирусная нагрузка снижалась дозозависимым образом, степень
снижения составила 1,6-2 Log (Kilby 1998+2002). В первых исследованиях по подкожному
введению препарата эффект наблюдался до 48 недели лечения.
Два исследования III фазы проводились исключительно для регистрации T-20. В
исследовании TORO 1 («T-20 vs. Optimized Regimen Only» («Сравнительная оценка T-20 и
оптимизированного режима терапии»)) принял участие 491 пациент из стран Северной и
Южной Америки, ранее получавший интенсивную терапию, чаще всего у участников
наблюдалась множественная лекарственная резистентность; в исследовании TORO 2
приняли участие 504 пациента из стран Европы и Австралии. В ходе исследования пациенты
получали оптимизированную АРТ, включая ежедневное подкожное введение T-20 или без
него (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). После 48 недель применения Т-20 в исследовании
TORO-1 вирусная нагрузка снижалась в среднем на 0,94 Log, в исследовании TORO-2 – на
0,78 Log (Nelson 2005). Терапия T-20 характеризовалась четко выраженным превосходством
в комбинации с типранавиром и дарунавиром, а также маравироком и ралтегравиром. В
объединенных крупных исследованиях по данным лекарственным средствам (RESIST,
POWER, MOTIVATE, BENCHMRK) частота ответа на T-20 была несколько выше. При
отсутствии как минимум двух препаратов, активных для конкретного пациента, следует как
минимум обсудить возможность применения T-20. Результаты небольших исследований,
таких как INTENSE или INDEED, свидетельствуют о том, что T-20 может применяться с
целью «индукции», т.е. вводиться в течение нескольких недель в рамках резервной терапии,
что могло бы быть более целесообразным, поскольку обеспечивает более выраженное
снижение вирусной нагрузки (Reynes 2007, Clotet 2008).
Эффект терапии T-20 должен непрерывно контролироваться. Если через 8-12 недель будет
наблюдаться снижение вирусной нагрузки как минимум на 1 Log, на ежедневном
двукратном инъекционном введении препарата можно сэкономить (Raffi 2006).
Инъекционное введение двойной дозы 1 р/сутки не рекомендуется: в одном из исследований
были выявлены отрицательные тенденции в группе, получавшей препарат в дозе 180 мг,
применение данной схемы терапии было четко ассоциировано со снижением остаточной
плазменной концентрации препарата (Thompson 2006).
Неожиданным было то, что в исследованиях TORO наблюдалось повышение частоты
лимфаденопатии и бактериальной пневмонии (6,7/100 и 0,6/100 пациенто-лет
соответственно) на фоне приема T-20 (Trottier 2005). Также было зарегистрировано больше
случаев септицемии, однако данные различия не носили статистически значимого характера.
Причина данного феномена до сих пор неясна, предполагается, что в его основе лежит
связывание Т-20 с гранулоцитами. Существенные нежелательные явления возникают
практически во всех случаях (98 % в исследовании TORO-1/2), в том числе наблюдается
достаточно частое развитие кожных реакций в местах выполнения инъекций. Они могут
быть крайне болезненными и иногда приводят к прекращению терапии, в исследованиях
TORO частота подобных случаев составила 4,4 %. По нашему опыту, в условиях
повседневной клинической практики терапия чаще прекращается из-за кожных проблем,
которые возникают рано или поздно. По прошествии определенного времени многие
пациенты отказываются продолжать терапию T-20 или снова начинать прерванное лечение.
Информацию о методах, которые потенциально могут использоваться для купирования
местных реакций, см. в главе, посвященной побочным эффектам. В настоящее время
возобновились разработки биоинъекционных систем, основанных на погружении резервуара
Т-20 в кожу. Однако очевидно, что многие нововведения, призванные облегчить введение
препарата, больше не обсуждаются компанией Roche.
На фоне приема T-20 относительно быстро развивается резистентность, однако, по-
видимому, при этом снижается репликационная способность вируса (Lu 2002, Menzo 2004).
Рецепторный тропизм при этом роли не играет; вероятно, подобное снижение
чувствительности обусловлено изменениями короткой последовательности гена gp41.
Очевидно, причиной этого являются точечные мутации (Mink 2005, Melby 2006). К НИОТ,
ННИОТ и ИП резистентные вирусы, напротив, сохраняют чувствительность (Greenberg
2003). Поскольку T-20 является относительно крупным пептидом, к нему образуются
антитела. Однако это не оказывает отрицательного влияния на его действие (Walmsley 2003).
Несколько тревожит тот факт, что в крупном исследовании по ТЛМ у отдельных пациентов
были зарегистрированы значительные колебания плазменной концентрации, что чаще всего
сопровождалось получением сниженных значений (Stocker 2006).
Вывод: Пациенты с выраженным подавлением репликации вируса на фоне терапии или еще
имеющие потенциальные препараты для назначения в рамках «классической» АРТ, не
нуждаются в назначении T-20. В отдельных случаях резервной терапии он все же может
быть полезен, несмотря на то, что антагонисты CCR5 и ингибиторы интегразы продолжают
подавлять и без того небольшой рынок препарата T-20. Многие пациенты давно заменили
T-20 на препараты новых классов действующих веществ, такие как, ингибиторы интегразы.
Результаты ряда исследований, чаще всего небольших, показывают, что это возможно (De
Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009, Gallien 2011).
Может ли действие T-20 усиливать общую эффективность АРТ или способствовать
опустошению вирусных резервуаров? Несмотря на первичные сообщения положительных
данных (Lehrman 2005, Molto 2006), новые исследования развеяли эти надежды (Gandhi 2010,
Morand-Joubert 2012). Важную роль продолжает играть стоимость лечения. В связи с
высокой стоимостью процесса производства (компания отметила, что T-20 – это «один из
самых сложных препаратов», который они когда-либо производили) применение
энфувиртида удваивает общую стоимость АРТ.