Они победили ВИЧ
Новые варианты антиретровирусной терапии должны характеризоваться повышением
переносимости и эффективности. Несмотря на появление новых методов лечения,
основанных на применении ингибиторов интегразы и ингибиторов проникновения, должны
продолжать изучаться и классические схемы АРТ. В настоящее время максимальный интерес
представляют два метода лечения: применение комбинаций, не содержащих НИОТ
(нуклеозид-сберегающая терапия), и так называемая индукционная терапия. Оба метода
обсуждаются ниже.
«Нуклеозид-сберегающая терапия» и «двухкомпонентная терапия»
Тот факт, что все классические схемы АРТ содержат два НИОТ («нуклеозидная базовая
комбинация»), обусловлен исторически: НИОТ были первыми препаратами на рынке, и
когда были разработаны ННИОТ и ИП, двухкомпонентная терапия НИОТ уже стала
стандартом. С учетом возрастающих данных о митохондриальной токсичности НИОТ стала
изучаться «нуклеозид-сберегающая терапия», не содержащая НИОТ, в том числе ее
применение в рамках первичной терапии. Легкой модификацией данного подхода является
«двухкомпонентная терапия», при которой в комбинации оставляют только один
нуклеозидный препарат. Чаще всего это 3TC, поскольку он малотоксичен, и на протяжении
нескольких лет на рынке представлены его генерические аналоги.
В одном из разделов будет обсуждаться применение нуклеозид-сберегающей и
двухкомпонентной терапии у пациентов, ранее получавших лечение (см. раздел Когда
следует менять схему АРТ?), здесь обсуждаются только данные, касающиеся первичной
терапии (Таблица 6.7). До настоящего времени они ограничены, тем не менее,
опубликованные в 2014 году результаты исследований MODERN и NEAT001, проведенные в
двух различных регионах, предположительно сформируют новую тактику в этой сфере.
ННИОТ плюс ИП: Эти комбинации уже изучаются в течение длительного времени, однако
исследования с достаточной статистической мощностью не проводились. Первым крупным
исследованием, в котором были представлены убедительные данные по нуклеозид-
сберегающей терапии, стало исследование ACTG 5142 (Riddler 2008, Haubrich 2011, см.
выше). Его результаты свидетельствовали о том, что комбинация лопинавира/r и эфавиренза
не уступала сочетанию лопинавира/r или эфавиренза с двумя НИОТ. В небольшом
рандомизированном исследовании недостатков терапии выявлено не было (Harris 2009), в
другом исследовании на жителях Африки, напротив, были выявлены недостатки нуклеозид-
сберегающей терапии (различные ННИОТ + ИП) по сравнению со стандартным режимом
(Duvivier 2008). В целом, количество данных является ограниченным. В настоящее время
вопрос о том, действительно ли нуклеозид-сберегающие схемы терапии имеют более низкую
частоту побочных эффектов, остается открытым. Результаты исследования HIVNAT009
свидетельствуют об обратном развитии липоатрофии (Boyd 2005), а в исследовании CTN 177
нуклеозид-сберегающая терапия оказывала благоприятное влияние на содержание лактата в
крови (Harris 2005). В исследовании ACTG 5142 наблюдалось снижение частоты
липоатрофии (Haubrich 2009), тем не менее, переносимость данной терапии была выше, чем
переносимость традиционных режимов терапии. При этом чаще наблюдалась дислипидемия
(Riddler 2008). Предпринимались попытки применения стратегий на основе двух ИП, однако
ввиду плохого ответа на лечение исследования были прекращены (Landman 2009, Ulbricht
2011). В целом, применение нуклеозид-сберегающих комбинаций ИП+ННИОТ осталось
экспериментальным вариантом первичной терапии. Подобные варианты должны
рассматриваться только в исключительных случаях.
ИИ плюс ИП: В этой области проведено много исследований на наивных пациентах, прежде
всего, они касаются применения ралтегравира в комбинации с тремя важнейшими
усиленными ИП: лопинавиром/r, атазанавиром/r или дарунавиром/r. В последующих
исследованиях будет изучаться, прежде всего, долутегравир. Далее будет представлено
обобщение актуальных данных:
В рандомизированном исследовании PROGRESS, проведенном на 206 наивных пациентах, в
течение 48 недель изучалась комбинация лопинавир/r+ралтегравир. Было установлено, что
противовирусный эффект и переносимость данной комбинации были сравнимы с
аналогичными характеристиками, наблюдаемыми в контрольной группе
TDF+FTC+лопинавир/r; при приеме комбинации лопинавир/r+ралтегравир регистрировалось
быстрое снижение вирусной нагрузки, как и при приеме всех комбинаций, содержащих
ингибитор интегразы. Несмотря на некоторое повышение уровня креатинкиназы,
положительный эффект лечения оставался стабильным на протяжении более чем 96 недель
(Reynes 2012).
В исследовании NEAT001, крупнейшем из проведенных к настоящему времени, приняли
участие в общей сложности 805 пациенток, которые открыто получали нуклеозид-
сберегающую комбинацию дарунавир/r+ралтегравир или стандартную терапию
TDF+FTC+дарунавир/r (Raffi 2014). После 96 недель терапии случаи вирусологической
неудачи в обеих группах регистрировались практически с одинаковой частотой (19 % и 15 %
соответственно), переносимость терапии также была сравнимой. Тем не менее, было
установлено, что нуклеозид-сберегающая терапия сопровождается небольшим недостатком в
вирусологическом отношении у пациентов с низким уровнем CD4 и высокой вирусной
нагрузкой. В общей сложности у 5/401 пациентов, получавших дарунавир/r+ралтегравир,
развилась резистентность к ингибиторам интегразы, все пять пациентов имели высокую
вирусную нагрузку. Также в группе нуклеозид-сберегающей терапии наблюдалась тенденция
к ухудшению липидного профиля и некоторому повышению СКФ. Таким образом, в
исследовании NEAT001 были представлены доказательства, свидетельствующие о том, что
нуклеозид-сберегающая терапия, содержащая дарунавир+ралтегравир, является равноценной
в вирусологическом отношении схемой терапии, как минимум у пациентов с уровнем CD4
более 200/мкл. Также были опровергнуты опасения о повышении резистентности, возникшие
в пилотном исследовании (ACTG 5262, Taiwo 2011).
ИП всегда должны быть усилены: в исследовании SPARTAN на фоне терапии ралтегравиром
и неусиленным атазанавиром (300 мг 2 раза в сутки) резистентность к ралтегравиру
развилась у 4/63 пациентов (6,3 %) (Kozal 2012). Это исследование было преждевременно
прекращено. Также бросалась в глаза высокая частота тяжелых гипербилирубинемий (21 %),
в то время как в группе сравнения, получавшей TDF+FTC+атазанавир/r, подобные случаи
были единичными. Таким образом, данной комбинации следует избегать.
Антагонисты CCR5 плюс ИП/r: Первые многообещающие результаты свидетельствовали
об отсутствии резистентности при применении комбинации атазанавира/r, лопинавира/r или
дарунавира/r с низкими дозами маравирока (Calcagno 2013, Mills 2013, Taiwo 2013). В
исследовании MODERN, первом крупном исследовании по изучению маравирока и
дарунавира/r, были получены, к сожалению, неутешительные результаты (Stellbrink 2014).
После 48 недель нуклеозид-сберегающей терапии частота снижения вирусной нагрузки
менее 50 копий/мл составила 77 %, в то время как в стандартной группе, получавшей
TDF+FTC+дарунавир/r, она составила 87 %. Было установлено, что нуклеозид-сберегающая
терапия четко уступает стандартной, особенно при высокой вирусной нагрузке,
превышающей 100 000 копий/мл (65 % и 80 % соответственно). Несмотря на то, что
полученные результаты не зависели от применения анализа на тропизм (генотипирование
или Трофайл®), предполагается, что анализ на тропизм, выполняемый в рамках
исследования MODERN (как и в некоторых ранее проведенных исследованиях по
маравироку), не во всех случаях показывал валидные результаты. Переносимость препарата
в обеих группах была сравнимой. К счастью, при неудаче в лечении случаев резистентности
выявлено не было, однако вопрос о применении концепции нуклеозид-сберегающей терапии,
содержащей маравирок+ИП/r, может быть снят, как минимум у наивных пациентов. В целом,
данная терапия несколько слабее стандартной, а на сегодняшний момент частота
вирусологического успеха, равная 77 %, считается слишком низкой.
Нуклеозид-сберегающая терапия с одним НИОТ (двухкомпонентная терапия): 3TC –
это препарат, доступный в генерической форме и представляющий интерес для различных
типов комбинаций. Оптимальные данные на настоящий момент получены для лопинавира/r.
Так двухкомпонентная комбинация, содержащая лопинавир/r+3TC (400/100+150 2р/сутки),
изучалась в исследовании GARDEL на примере 426 пациентов в сравнении со схемой
терапии, содержащей лопинавир+2 НИОТ (Cahn 2014). После 48 недель лечения частота
снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл в группе двухкомпонентной терапии
составила 88 % и 84 % соответственно (при высокой вирусной нагрузке даже 87 и 79 %
соответственно), причем в группе стандартной АРТ наблюдалось больше случаев отмены
терапии вследствие нежелательных явлений. Таким образом, комбинация лопинавир/r+3TC
представляет собой интересную терапевтическую возможность, которая нуждается в
дальнейшем изучении. Ее применение в бедных странах могло бы снизить экономические
издержки.
Related posts
