Этравирин (Интеленс®, раньше TMC-125)

Этравирин (Интеленс®, раньше TMC-125), синтезированный компанией Janssen-Cilag,
представляет собой диарилпиримидиновый (DAPY) аналог и является первым ННИОТ
второго поколения. Выданное в 2008 году регистрационное удостоверение распространялось
только на применение препарата у пациентов, ранее получавших лечение, в рамках схемы
терапии на основе усиленного ИП. Этравирин эффективен в отношении вируса дикого типа
и вирусов, имеющих классические мутации резистентности к ННИОТ, такие как K103N
(Andries 2004). Барьер к развитию резистентности, очевидно, выше, чем у других ННИОТ,
поскольку этравирин способен к гибкому связыванию с обратной транскриптазой путем
конформационных изменений (Vingerhoets 2005). Мутации участка связывания фермента
могут приводить к нарушению процесса связывания и, таким образом, к некоторому
ослаблению эффекта (Das 2004). При неудаче в лечении на фоне приема невирапина
этравирин остается потенциальным препаратом для терапии дольше, чем эфавиренз (CozziLepri
2012).
В исследованиях I/II фазы этравирин снижал вирусную нагрузку у наивных пациентов на
1,99 Log после одной недели лечения (Gruzdev 2003), а при наличии мутаций резистентности
к ННИОТ – на 0,89 Log (Gazzard 2003). В исследовании II фазы C233, в котором принимали
участие 199 пациентов, ранее получавших лечение и имеющих мутации к ННИОТ и ИП,
наблюдалось четкое снижение эффекта при повышении резистентности к ННИОТ (TMC125
Writing Group 2007). В другом исследовании II фазы (C227) были получены противоречивые
результаты: в данном исследовании проводилось сравнение этравирина с препаратом класса
ИП, выбранным лечащим врачом, у 116 пациентов с неудачей в лечении на фоне терапии
ННИОТ. Исследование было прекращено досрочно в связи с тем, что этравирин в
значительной мере уступал другому препарату (Ruxrungtham 2008). Компания
аргументировала полученные данные тем, что исходная резистентность в данном
исследовании была выше, чем можно было бы ожидать на практике. Кроме того,
применялась лекарственная форма этравирина, характеризующаяся низкой
биодоступностью, которая к настоящему времени была в значительной мере улучшена
(Kakuda 2008).
Для регистрации этравирина было проведено два исследования III фазы (DUET-1 и -2). В
рамках данных исследований в общей сложности 1203 пациента с неудачей в лечении на
фоне резистентности к ННИОТ и как минимум трем основным ИП получали этравирин или
плацебо в комбинации с дарунавиром/r (Lazzarin 2007, Madruga 2007). Дополнительно
назначались как минимум два НИОТ, выбранных лечащим врачом, а также вспомогательный
препарат T-20. После 96 недель терапии этравирином у 57 % пациентов была достигнута
вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл, в то время как в группе плацебо частота составила
36 % (Katlama 2010). Разумеется, что эффект, наблюдаемый в исследованиях DUET, также
снижался при увеличении количества мутаций к ННИОТ (Tambuyzer 2010, Trottier 2010).
Этравирин хорошо переносится (Cohen 2009). В исследованиях DUET переносимость
данного препарата была сравнима с плацебо; однако при этом чаще наблюдалось появление
сыпи, типичной для терапии ННИОТ (19 и 11 % соответственно), в большинстве случаев она
носила легкий характер (Katlama 2009). В октябре 2009 года компания отправила письмо об
отзыве препарата после получения данных о единичных случаях тяжелых аллергических
реакций (токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром). Замена эфавиренза на
этравирин может помочь уменьшить выраженность побочных эффектов эфавиренза со
стороны ЦНС и улучшить липидный профиль (Gazzard 2011, Waters 2011, Fätkenheuer 2012).
Тем не менее, у пациентов, хорошо переносящих эфавиренз, преимущества подобной замены
отсутствовали (Ngyen 2011).
Актуальные взаимодействия с метадоном или антиретровирусными препаратами, по-
видимому, учитывать не следует, за одним исключением: концентрация этравирина в крови
значительно снижается при его приеме в комбинации с типранавиром (Kakuda 2006).
Суточная доза составляет 400 мг (2 раза в сутки по 1 таблетке по 200 мг), при этом препарат
должен приниматься совместно с приемом пищи, чтобы повысить степень резорбции.
Таблетки обладают хорошей растворимостью в воде. Вероятно, с функциональной точки
зрения возможен прием препарата 1 раз в сутки, что было продемонстрировано в
относительно небольшом исследовании SENSE (Fätkenheuer 2012), однако данный подход не
является официально разрешенным. Поскольку компания Janssen-Cilag выпускает также
конкурентный препарат рилпивирин, у нее отсутствует мотивация к усовершенствованию
тактики приема препарата с уменьшением частоты приема до 1 раза в сутки.
В целом, этравирин является важным, хорошо переносимым вариантом для ранее
получавших лечение пациентов с резистентностью к ННИОТ. Как и все остальные
антиретровирусные препараты, этравирин нуждается в комбинации с другими активными
веществами, которые предотвратят слишком быструю потерю полезного эффекта. При
резистентности к НИОТ и ННИОТ применение этравирина в комбинации с новыми или
ранее используемыми НИОТ является недостаточным – необходимо всегда комбинировать
данный препарат с усиленным ИП.