Ингибиторы протеазы и интегразы

ИП атазанавир и индинавир ингибируют УДФ-глюкуронилтрансферазу, обусловливая до
50 % случаев повышения уровня непрямого билирубина (Torti 2009). Этот тип
гипербилирубинемии чаще всего не свидетельствует о поражении печени, а
патофизиологически соответствует болезни Мейленграхта (Smith 2006). В этих случаях
предиктором тяжелой гипербилирубинемии является наличие аллеля UGT1A1*28 (Turatti
2012). Тем не менее, некоторые пациенты все же прекращают терапию из-за желтухи, в
исследовании ACTG 5257 общая частота подобных случаев составила 8 % (Landovitz 2014).
После отмены препарата уровень билирубина быстро нормализуется. При изолированном и
слабовыраженном повышении уровня билирубина (до 3-5 раз выше нормы) необходимости в
переключении терапии нет (Sulkowski 2004). При более высоких значениях атазанавир
должен быть отменен. Очень высокий уровень билирубина может также оказать
неблагоприятное влияние на центральную нервную систему (нарушение сознания) и
сопровождаться зудом. Фоновые заболевания печени, по-видимому, не приводят к
значительному повышению риска выраженного подъема уровня трансаминаз на фоне приема
усиленного атазанавира (Pineda 2008).
Прямое дозозависимое повреждение клеток печени может наблюдаться при приеме
ритонавира и типранавира. При применении более высоких доз ритонавира (400 мг/сутки)
его токсичность повышается. Профиль гепатотоксичности ИП, усиленного ритонавиром в
дозе не более 200 мг, идентичен наблюдаемому при приеме неусиленного ИП (Sulkowski
2003+2004).
Типранавир может вызывать тяжелые поражения печени, в связи с чем назначается только в
особых ситуациях. В исследовании RESIST выраженный подъем уровня печеночных
показателей (более чем в 5 раз выше нормы) на фоне приема типранавира наблюдался чаще,
чем на фоне приема других усиленных ИП (Hicks 2006). С июня 2005 года по март 2007 года
FDA зарегистрировала 12 случаев развития печеночной недостаточности с летальным
исходом (Chan-Tack 2008). При хроническом гепатите B или C риск повышения уровня
трансаминаз или печеночной декомпенсации на фоне приема типранавира повышается в
2,5 раза. При наличии хронического гепатита В и других заболеваний печени типранавир
должен назначаться с осторожностью. При циррозе печени класса B или C по Чайлд-Пью
прием типранавира противопоказан.
До начала терапии ВИЧ-инфекции, наряду с обязательным серологическим обследованием
на вирусные гепатиты, рекомендуется выполнить УЗИ органов брюшной полости, чтобы
заранее установить наличие изменений структуры печени (таких как неалкогольный стеатоз
печени или рубцовые изменения). Контроль печеночных показателей после начала приема
невирапина или ИП должен проводиться каждые 2 недели (при уже имеющихся поражениях
печени даже чаще). При приеме всех остальных препаратов на начальном этапе достаточно
проводить контроль ежемесячно. При слабовыраженном повышении уровня АлАТ и АсАТ
(превышение нормы до 3,5 раз) и отсутствии клинической симптоматики АРТ можно
продолжать под тщательным контролем. При повышении уровня печеночных ферментов в
более поздний период, после 6 месяцев лечения, показано развернутое диагностическое
обследование (серологические анализы на гепатиты A-E, ЦМВ, ВЭБ, УЗИ ОБП). Также
следует подумать о лактатацидозе (BGA, плазменная концентрация лактата?), реакциях
гиперчувствительности к абакавиру (см. соответствующий раздел) или приеме других
гепатотоксичных веществ. Патогенез стеатогепатита обусловлен митохондриальной
токсичностью НИОТ. Для дифференциальной диагностики НИОТ-индуцированного стеатоза
и других поражений печени применяется биопсия печени, однако к этой манипуляции мы
прибегаем крайне редко и только в тяжелых ситуациях.
Чтобы уменьшить частоту тяжелых осложнений со стороны печени, лечение коинфекции
гепатитом С следует по возможности начинать еще до АРТ (см. раздел, посвященный
гепатиту С). При гепатите B в схему АРТ должны быть включены HBV-активные препараты,
такие как тенофовир. Преждевременной отмены АРТ при поражениях печени можно
избежать путем мониторинга плазменной концентрации препаратов с возможной коррекцией
дозы. Это относится, прежде всего, к ИП; что касается невирапина, четкой связи между
гепатотоксичностью и величиной плазменной концентрации препарата выявлено не было.
Следует обратить внимание на то, что прием любых ингибиторов интегразы также может
привести к повышению уровня трансаминаз. По данным рандомизированного исследования
частота данного побочного эффекта при приеме элвитегравира была лишь незначительно
ниже, чем при приеме атазанавира или эфавиренза (DeJesus 2012, Sax 2012). Разумеется,
данные препараты отменяют реже.
Наконец, следует учитывать лекарственные взаимодействия и гепатотоксичный эффект
других препаратов, таких как ингибиторы АПФ. Тут играет роль даже взаимодействие с
травяными препаратами (van den Bout-van den Beukel 2008).