Патогенез липодистрофии

Чтобы понять комплексные изменения метаболизма, полезно обратить внимание на
отдельные аспекты синдрома липодистрофии (адипоциты/распределение жира в организме,
гиперлипидемия, метаболизм углеводов). Его нужно рассматривать не как стереотипный
синдром, имеющий только одну причину, а скорее как взаимосвязь различных клинических
изменений. До настоящего времени оправдано существование двух основных гипотез: во-
первых, липоатрофия и накопление жира не являются (или лишь частично являются)
результатами единого патофизиологического процесса; во-вторых, эффекты НИОТ, ННИОТ
и ИП характеризуются различной степенью выраженности, вероятно, они влияют друг на
друга, но являются синергичными (Nolan 2001, Mallon 2003).

НИОТ и липодистрофия
На фоне приема НИОТ (чаще всего тимидиновых аналогов) доминирующим симптомом
является потеря периферического подкожного жира. Увеличение количества
абдоминального жира, напротив, выражено в значительной меньшей степени, чем при
приеме ИП (Mallal 2000). В исследовании ACTG 5142 феномен потери как минимум 20%
периферической жировой ткани изучался на примере 753 пациентов, получавших эфавиренз
(+2 НИОТ), лопинавир/r (+2 НИОТ) или эфавиренз + лопинавир/r (Haubrich 2009). Была
выявлена выраженная зависимость между приемом D4T и AZT и развитием периферической
липоатрофии; тем не менее, по данным одновариантного анализа, потеря периферической
жировой ткани наблюдалась у значительно меньшего количества пациентов, получавших
лопинавир/r (17 %), по сравнению с пациентами, получавшими эфавиренз (32 %). У
пациентов, получавших эфавиренз + лопинавир/r, частота была минимальной (9 %). Вопрос о
независимом влиянии эфавиренза на развитие ранней формы липоатрофии и протективном
влиянии лопинавира/r остается неизученным. Влияние НИОТ на метаболизм липидов,
напротив, является относительно низким. Тем не менее, они могут благоприятствовать
развитию инсулинорезистентности, вызывать легкое повышение уровня триглицеридов и
ЛПНП, а также снижение уровня ЛПВП.
Вероятным объяснением феномена липодистрофических изменений является
митохондриальная токсичность или так называемая «гипотеза pol-γ» (Brinkman 1999). Для
поддержания биоэнергетических функций во всех метаболически активных клетках должен
происходить непрерывный синтез митохондриальной (мт) ДНК при участии полимеразы-γ.
Митохондриальная ДНК-полимераза-γ обладает как ДНК-, так и РНК-зависимой
ДНК-полимеразной активностью. Последняя, вероятно, является мишенью для активности
обратной транскриптазы ВИЧ, которая ингибируется под действием НИОТ.
НИОТ-индуцированная митохондриальная дисфункция объясняется различными
механизмами: конкурентным ингибированием с последующим истощением мтДНК,
образованием мтДНК с разрывами цепей, изменением активности митохондриальных
ферментов, разобщением процессов окислительного фосфорилирования и индукцией
апоптоза. Считается достоверным, что эти механизмы также лежат в основе других
побочных эффектов НИОТ, имеющих проявления со стороны других органов (к примеру,
миопатия, гиперлактатемия, микровезикулярный стеатоз, стеатогепатит с лактацидозом). Все
в большей степени становится ясно, что здесь играют роль дополнительные факторы,
поскольку потеря мтДНК и митохондриальная дисфункция в жировой ткани наблюдаются
даже у пациентов, не получающих терапию (Garrabou 2011), а измерение содержания мтДНК
в крови лишь в незначительной мере отражало изменения, происходящие в жировой ткани.
Крайне вероятно вовлечение в процесс формирования липоатрофии дополнительных или
альтернативных механизмов, таких как, к примеру, нарушение генной регуляции
митохондрий и адипоцитов (Mallon 2005).

Ингибиторы протеазы и липодистрофия
За метаболические изменения, наблюдаемые при синдроме липодистрофии, отвечают, в
первую очередь, ИП. Они вызывают преимущественно повышение уровня триглицеридов и
липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПТГ), при сопутствующем повышении уровня
ЛПНП. Это часто ведет к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Результаты
экспериментов In vitro свидетельствуют о том, что саквинавир, индинавир и ритонавир
путем ингибирования функции протеасом человека вызывают деградацию аполипопротеина
B (АпоB), что на фоне высокой плазменной концентрации жирных кислот приводит к потере
АпоВ клетками (Liang 2001). Результаты изотопных исследований in vivo, свидетельствуют о
том, что на фоне ИП происходит резко выраженное усиление обмена свободных жирных
кислот с усилением липолиза и ограничением клиренса липопротеинов, богатых
триглицеридами, и хиломикронов (Sekhar 2002). Эти феномены указывают на нарушение
инсулин-опосредованного постпрандиального метаболизма липидов, поскольку инсулин в
норме усиливает поступление свободных жирных кислот и синтез триглицеридов, что
приводит к торможению процесса окисления жиров в пользу окисления глюкозы и
ингибированию липолиза. Тем не менее, не до конца выяснено, что является первичным:
нарушение действия инсулина или нарушение липидного баланса. Достоверно известно, что
липидные нарушения, особенно повышение уровня свободных кислот, могут в значительной
мере влиять на периферическую инсулинорезистентность скелетной мышечной ткани (van
der Valk 2001, Gan 2002, Meininger 2002, Torriani 2005). Многочисленные исследования in
vitro показали, что почти все ИП могут напрямую приводить к инсулинорезистентности
адипоцитов. Краткие курсы лечения в течение 4 недель и даже однократный прием
индинавира у здоровых испытуемых приводил к острому снижению инсулин-
опосредованного поступления глюкозы в клетки – это так называемый
«гиперинсулинемический эугликемический клэмп» (Noor 2001). Вероятным механизмом
развития данного феномена является ингибирование молекулы-переносчика глюкозы
(GLUT4) (Murata 2002, Noor 2002). При определенных обстоятельствах нарушение процесса
высвобождения инсулина приводит к нарушению гомеостаза глюкозы (Koster 2003).
Дополнительную роль в развитии липодистрофических изменений могут сыграть другие
механизмы, к примеру, нарушение процесса фосфорилирования глюкозы (Behrens 2002).
Периферическая инсулинорезистентность потенциально приводит к дополнительному
повышению энергетических затрат в покое.