Проявления гепатотоксичности

Заболеваемость и смертность при возникновении АРТ-индуцированных проявлений
гепатотоксичности особенно высоки у пациентов с предшествующими заболеваниями
печени (к примеру, коинфекция гепатитом, наркозависимость) (Price 2010, Joshi 2011).
Небольшое повышение уровня печеночных показателей часто возникает на фоне АРТ и
может наблюдаться при применении любой схемы терапии. Печеночная недостаточность,
напротив, возникает крайне редко (Nunez 2005). Проявления гепатотоксичности чаще
возникают у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени (Soriano 2008).
Тяжелые, иногда фатальные поражения печени возникают редко и обусловлены, прежде
всего, приемом невирапина, ритонавира и типранавира (Bjornsson 2006, Rachlis 2007, ChanTack
2008). Также имеются сообщения о повышении уровня печеночных ферментов, вплоть
до тяжелых реакций гепатотоксичности, при приеме всех остальных ИП, ННИОТ, различных
НИОТ (Carr 2001, Clark 2002, Nunez 2010), а также маравирока и всех ингибиторов
интегразы. К факторам риска относится повышение уровня трансаминаз до начала АРТ,
хронический гепатит B или C, прием гепатотоксичных препаратов, включение ИП в схему
АРТ, пожилой возраст, высокое значение ИМТ, тромбоцитопения, алкогольная зависимость,
высокая вирусная нагрузка и почечная недостаточность. Сюда также относится подъем
уровня клеток CD4 более 50/мкл на фоне АРТ (Sulkowski 2002, Servoss 2006, Nunez 2010).
Повреждение печени имеет 4 возможных механизма. К ним относятся реакции
гиперчувствительности, митохондриальная токсичность/стеатогепатит, прямое поражение
печени/метаболизм лекарственных препаратов и процесс иммунного восстановления.
Важным признаком следует считать время возникновения данных проявлений: реакции
гиперчувствительности с вовлечением печени являются типичными для ННИОТ, данные
симптомы не зависят от дозы препарата и, как правило, разрешаются после его отмены (Joshi
2012). Они развиваются в течение первых 4-12 недель и стали поводом для внесения
производителем предупреждающей информации в инструкции по таким препаратам, как
невирапин, рилпивирин (Cohen 2011, Molina 2011), абакавир и тенофовир (Lattuada 2008), а
также в инструкцию по антагонисту CCR5 маравироку. Наряду с этим, в течение месяца
могут возникать проявления прямой медикаментозной токсичности (Price 2010). Стеатоз
печени, обусловленный митохондриальной токсичностью НИОТ, напротив, развивается
после как минимум 6 месяцев терапии. Прием ИП может привести к прямому повреждению
клеток печени и развитию проявлений гепатотоксичности в любой момент времени. Прием
таких ИП, как усиленный атазанавир, индинавир или типранавир, особенно часто приводит к
поражению печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом (Sulkowski 2004).
Возможной причиной также является синдром восстановления иммунитета на фоне АРТ,
который сопровождается повышенной цитолитической активностью в отношении клеток,
инфицированных HBV/HCV. Как правило, это наблюдается в течение первых двух месяцев
после начала АРТ, чаще всего, этот процесс сопровождается снижением вирусной нагрузки и
повышением уровня клеток CD4 (Price 2010).
При наличии HBV-коинфекции отмена 3TC, FTC или тенофовира, а также резистентность к
ним может привести к реактивации HBV-инфекции с развитием тяжелого острого гепатита
(Price 2010). Поэтому мы рекомендуем непрерывное наблюдение за пациентами с
хроническим гепатитом В, чтобы не пропустить данный диагноз при переключении терапии.