Они победили ВИЧ
Механизм действия
ННИОТ были впервые описаны в 1990 году. Целевым ферментом, как и для нуклеозидных
аналогов, является обратная транскриптаза. Тем не менее, ННИОТ не выступают в качестве
«ложного» строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с данным
ферментом в непосредственной близости от участка присоединения нуклеозидов,
выполняющих функцию субстрата. Так образуется комплекс, блокирующий участок
связывания обратной транскриптазы, обладающий каталитической активностью. В
результате снижается способность данного участка к связыванию нуклеозидов;
полимеризация значительно замедляется, репликация вируса тормозится. В отличие от
НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.
Три препарата ННИОТ первого поколения: невирапин, делавирдин и эфавиренз – появились
на рынке в период с 1996 по 1998 год. Несмотря на то, что в ходе исследований ACTG 241 и
INCAS, проведенных ранее, уже было установлено превосходство трехкомпонентной
нуклеозидной терапии над двухкомпонентной (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000),
«старт» ННИОТ был менее ярким и не так широко освещался СМИ, как внедрение ИП. Это
было обусловлено ранее сделанными наблюдениями о том, что функциональная
монотерапия ННИОТ или простое добавление ННИОТ к утратившей эффективность схеме
лечения практически не дает положительного эффекта. Кроме того, на начальном этапе не
было возможности правильно подойти к решению проблемы резистентности: ННИОТ
характеризуются не только крайне высокой частотой развития резистентности, она также
может развиваться значительно быстрее, чем при применении других препаратов, и часто
развивается одновременно к нескольким ННИОТ. На фоне недостаточности подавления
репликации вируса, которое наступает крайне медленно, благополучно формируется
перекрестная резистентность (Cozzi-Lepri 2012). К настоящему моменту описаны случаи
развития резистентности даже у женщин, однократно получавших невирапин в рамках
профилактики передачи инфекции от матери ребенку. Согласно результатам крупных
исследований, частота возникновения мутаций резистентности к ННИОТ на фоне
перинатальной монопрофилактики невирапином, иногда предусматривающей однократный
прием препарата, составляет от 14 % до внушающих опасение 65 % (Cunningham 2002,
Jourdain 2004, Johnson 2005). Это может привести к ухудшению результатов последующего
применения ННИОТ (Lockman 2010, Boltz 2012). Резистентность к ННИОТ развивается
быстрее, чем можно было бы подумать! Возможно, этому способствует длительный период
полувыведения препаратов (Muro 2005), из-за которого при необходимости перерыва в
лечении отмена ННИОТ должна выполняться за несколько дней до отмены других
лекарственных препаратов (см. раздел Перерывы в лечении). При однократной регистрации
факта развития резистентности, препарат класса ННИОТ должен быть отменен, чтобы не
вызывать дальнейшего формирования мутаций. Отмена ННИОТ не приводит к
иммунологическим или вирусологическим изменениям (Piketty 2004), поскольку при
наличии мутаций резистентности к ННИОТ репликационная способность ВИЧ не снижается,
как это наблюдается при наличии некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ. В
Европе частота резистентности к ННИОТ передаваемого вируса в настоящее время
составляет около 2-3 % (Vercauteren 2009), в связи с чем до начала терапии должен
выполняться тест на наличие резистентности.
Несмотря на наличие подобных проблем резистентности, было установлено, что ННИОТ
крайне эффективны при применении в комбинации с нуклеозидными аналогами. По своему
иммунологическому и вирусологическому эффекту у наивных пациентов ННИОТ как
минимум эквивалентны ИП (Torre 2001, Robbins 2003, MacArthur 2006, Riddler 2008, Daar
2011, DeJesus 2011, Soriano 2011). Тем не менее, в отличие от ИП, до настоящего времени не
доказан положительный эффект ННИОТ в отношении клинических конечных точек, данное
допущение применялось исключительно в исследованиях по вспомогательным маркерам.
Кроме того, эффект ННИОТ у ранее получавших лечение пациентов, вероятно, несколько
слабее, чем эффект ИП (Yazdanpanah 2004).
Небольшое количество принимаемых таблеток и в целом хорошая переносимость привели к
тому, что невирапин и эфавиренз стали важными компонентами антиретровирусной терапии
и во многом опередили ИП. С появлением рилпивирина в 2011 году для первичной терапии
стал доступен еще один препарат класса ННИОТ.
Результаты большого количества рандомизированных исследований по невирапину и
эфавирензу показали, что при выраженном подавлении репликации вируса возможна замена
ИП на ННИОТ. Иногда противовирусная активность была даже выше, чем при продолжении
схемы терапии на основе ИП (см. раздел Когда следует менять схему АРТ?).
Все ННИОТ метаболизируются при участии системы цитохрома P450. Невирапин является
индуктором, а эфавиренз – как индуктором, так и ингибитором изоферментов системы
цитохрома P-450. К примеру, при применении комбинации эфавиренза и лопинавира
лекарственное взаимодействие является настолько сильным, что необходима коррекция дозы
эфавиренза. В то время как делавирдин сегодня по различным причинам не играет никакой
роли в АРТ (см. ниже), а этравирин используется только в рамках резервной терапии,
невирапин и эфавиренз сохраняют абсолютно равноправные позиции (Mbuagbaw 2010). В
конце 2011 года класс ННИОТ пополнился рилпивирином, активность которого в большом
количестве рандомизированных исследований была сравнима с эфавирензом, однако данный
препарат не показан к назначению у пациентов с высоким уровнем виремии (см. ниже).
Исследование 2NN («Исследование по двойной ненуклеозидной терапии») было направлено
на сравнительную оценку невирапина и эфавиренза в рамках крупного рандомизированного
исследования (Van Leth 2004). В общей сложности 1216 пациентов в дополнение к базовой
комбинации D4T+3TC получали невирапин в дозе 1 x 400 мг, невирапин в дозе 2 x 200 мг,
эфавиренз в дозе 1 x 600 мг или эфавиренз в дозе 1 x 800 мг в сочетании с невирапином в
дозе 1 x 400 мг. Единственное значительное вирусологическое отличие заключалось в
превосходстве групп, получавших эфавиренз, над группой, получавшей два ННИОТ, что
приписывалось, прежде всего, повышению токсического эффекта в последнем случае. Кроме
того, в группе, получавшей невирапин в дозе 1 x 400 мг, тяжелые побочные эффекты со
стороны печени наблюдались чаще, чем в группе эфавиренза, при этом невирапин оказывал
более благоприятное влияние на липидный профиль. Однако при приеме невирапина 1 раз в
сутки проявления гепатотоксичности наблюдались практически исключительно в одном из
медицинских центров Таиланда (Storfer 2005). В то же время в одном из рандомизированных
исследований по приему невирапина 1 раз в сутки усиления гепатотоксичности не
наблюдалось (Podzamczer 2008). Кроме того, в подисследовании рандомизированного
исследования FIRST между эфавирензом и невирапином не было выявлено различий в
отношении вирусологической эффективности (van den Berg 2008). При применении
ультрачувствительного анализа в небольшом исследовании было установлено, что на фоне
приема невирапина частота снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного
определения (1 копия/мл) была выше, чем на фоне приема эфавиренза (Haim-Boukobza 2011).
У пациентов с туберкулезом эффективность невирапина, напротив, была ниже, чем у
эфавиренза (Bonnet 2013). Появление этравирина в 2008 году открыло эру ННИОТ второго
поколения, которые, в отличие от невирапина или эфавиренза, могут применяться при
резистентности к ННИОТ.
Related posts
