ВИЧ и факторы организма-хозяина при липодистрофии

В многочисленных исследованиях были описаны дополнительные изменения, наблюдаемые
у пациентов с синдромом липодистрофии, которые имеют потенциальное клиническое
значение, но их точная причина не установлена (Addy 2003). Так в ряде исследований
концентрации адипонектина и лептина (вещества, высвобождаемые из адипоцитов)
коррелировали с показателями, отражающими патологическое перераспределение жира в
организме и изменение метаболизма глюкозы и жиров. Гипоадипонектинемия и
гиполептинемия являются характерными признаками липоатрофии. Гипоадипонектинемия
могла бы быть первичным фактором развития липодистрофии и инсулинорезистентности.
Кроме того, у пациентов с липодистрофией описаны изменения концентрации ФНО-α и
экспрессии генов PPAR-7, ко-активатора-1 PPAR-7 (PGC-1), ИЛ-6 и CD45 как в крови, так и
в жировой ткани (Kannisto 2003, Lihn 2003). Также, вероятно, играют роль факторы,
влияющие на метаболизм лекарственных препаратов (Domingo 2011), генетическая
предрасположенность, гормональные факторы и тип белков ВИЧ (Montes 2010, Pinti 2010,
Wangsomboonsiri 2010, De Luca 2012, Diaz-Delfin 2012, Egana-Gorrono 2012, Gasparatto 2012).

Диагностика
Точки зрения по вопросам того, какие метаболические показатели должны измеряться, как
часто это следует делать, и к каким последствиям это должно приводить, в настоящее время
расходятся. Диагноз липодистрофии в повседневной клинической практике чаще всего
базируется на симптомах и описаниях пациентов. Чем более выражены изменения, и чем
быстрее они развиваются, тем проще поставить диагноз. Для врача, имеющего опыт в
лечении ВИЧ-инфекции, этого часто достаточно, однако для планирования клинических
исследований и интерпретации их результатов – недостаточно. Кроме того, синдром
липодистрофии часто развивается незаметно.
Объективные методы, позволяющие достоверно поставить диагноз, отсутствуют: слишком
значительны межиндивидуальные колебания «нормального» распределения периферической
и центральной жировой ткани. Тем не менее, региональное распределение жировой ткани
можно оценить методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), КТ,
МРТ или УЗИ. Эти методы позволяют выявить изменения в распределении жировой ткани в
организме, в сравнении с контрольной группой, еще до развития клинических проявлений.
Более простыми, но менее точными являются антропометрические методы, такие как
измерение окружности талии или соотношения талия/бедра.
Визуализационные методики позволяют изучить сагиттальные срезы брюшной полости или
конечностей, а также выполнить комплексную трехмерную реконструкцию. Тем не менее,
эти методы часто недоступны, технически сложны и являются крайне дорогостоящими,
поэтому их применение в рамках диагностики синдрома липодистрофии не
стандартизировано. К примеру, метод DEXA показал свою полезность в отношении
измерения содержания жира в конечностях в рамках эпидемиологических исследований,
однако он не позволяет отличить подкожный жир от висцерального. Биоимпедансный анализ
для диагностики патологического перераспределения жира также не подходит. Применение
нескольких визуализационных методов в крупном международном исследовании позволило
вывести диагностические критерии синдрома липодистрофии (Carr 2003). Тем не менее,
данная модель целесообразна только для научных исследований (см. также информацию на
сайте www.med.unsw.edu.au/nchecr). В современных исследованиях II и III фазы
использование метода DEXA является стандартом для количественного измерения степени
потери периферической жировой ткани (10% или 20%) и оценки «потенциала к развитию
липоатрофии» на фоне АРТ.
До начала лечения должна проводиться предварительная оценка факторов сердечно-
сосудистого риска, таких как курение, артериальная гипертензия, ожирение и сахарный
диабет. Также следует учитывать наследственный анамнез. Уровень триглицеридов и
холестерина должен измеряться натощак (как минимум через 8 часов после последнего
приема пищи). Выполнение данного анализа рекомендуется до начала АРТ и как минимум
каждые 6 месяцев после начала АРТ. При стойкой гиперхолестеринемии требуется анализ на
уровень ЛПНП и ЛПВП (www.eacs.eu).
Анализ на тощаковую гликемию должен быть рутинным обследованием для всех ВИЧ-
инфицированных пациентов. Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) выполняется
при подозрении на периферическую инсулинорезистентность, о которой могут
свидетельствовать, к примеру, ожирение, развитие гестационного диабета на ранних сроках
беременности или уровень глюкозы натощак от 110 до 126 мг/дл. Скрининговое
обследование на HbAlc менее надежно, чем у серонегативных пациентов (Kim 2009, Eckhardt
2011). Диагноз сахарного диабета выставляется при тощаковой гликемии более 126 мг/дл,
или при получении показателя гликемии более 200 мг/дл как натощак, так и не натощак, или
получении показателя гликемии более 200 мг/дл через 2 часа после введения глюкозы в
рамках ПГТТ. Также следует учитывать другие отягощающие факторы, такие как
злоупотребление алкоголем, нарушения функции щитовидной железы, заболевания почек и
печени, гипогонадизм, одновременный прием стероидов, бета-блокаторов, тиазидных
диуретиков.

Лечение
Предшествующие попытки скорректировать изменения телосложения, к примеру, путем
переключения терапии или ее полного прекращения, имели только ограниченный успех. По-
видимому, потеря периферического жира особенно резистентна к лечению, улучшение часто
наблюдается только через несколько лет. Метаболические изменения, напротив, достаточно
хорошо поддаются коррекции (см. Таблицу 3).
Клиническая польза липидоснижающих препаратов и сенситайзеров инсулина при
ВИЧ-ассоциированной липодистрофии не подтверждена. Современные рекомендации
Европейского общества СПИДа (EACS) представлены в интернете (www.eacsociety.org/).
Следует учитывать все факторы сердечно-сосудистого риска (артериальная гипертензия,
обмен глюкозы и липидов) и при необходимости их корректировать. Каждому пациенту до
начала или переключения АРТ и через 6 месяцев после него рекомендуется выполнять
анализы как минимум на уровень холестерина, ЛПВП и триглицеридов (натощак), по
возможности измеряется уровень ЛПНП. Должна также проводиться оценка
дополнительных факторов риска: курение сигарет, артериальная гипертензия (> 140 мм рт.
ст.) или антигипертензивная терапия, ЛПВП < 40 мг/дл, отягощенный наследственный анамнез по ИБС (развитие заболевания у родственников мужского пола первой степени в возрасте < 55 лет, у родственников женского пола первой степени в возрасте < 65 лет) и возраст (> 45 лет для мужчин, > 55 лет для женщин). При уровне ЛПВП не менее 60 мг/дл
один фактор риска можно не учитывать. Существует показатель 10-летнего риска,
рассчитанный на основании результатов Фремингемского исследования сердца (Framingham
Heart Study) (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp).

Таблица 3: Варианты лечения ВИЧ-ассоциированной липодистрофии и метаболических
осложнений
— Мероприятия общего характера (диета, физическая активность, отказ от никотина)
— Переключение АРТ – замена ингибиторов протеазы, замена аналогов тимидина
— Статины, к примеру, аторвастатин (Сортис®) или правастатин (Правазин®)
— Фибраты, к примеру, гемфиброзил (Гевилон®) или Безафибрат (Цедур®)
— Метформин (к примеру, Глюкофаж®) Глитазоны (к примеру, Пиоглитазон®)
— Рекомбинантный человеческий гормон роста (к примеру, Серостим®) или
его аналоги (к примеру, Тесаморелин®)
— Хирургические методы лечения

Если риск выше 20 %, следует рассмотреть возможность коррекции питания и физической
нагрузки, а также возможность переключения АРТ. При наличии ИБС или сахарного диабета
2 типа рекомендуется дополнительное назначение липидоснижающих препаратов. Согласно
современным рекомендациям EACS (EACS 2013), рекомендуемым стандартом является
достижение уровня общего холестерина < 190 мг/дл (< 5 ммоль/л), для пациентов с ИБС или сахарным диабетом оптимальным следует считать снижение < 155 мг/дл (< 4 ммоль/л). Уровень холестерина ЛПНП должен составлять < 115 мг/дл (< 3 ммоль/л), в лучшем случае, в том числе у пациентов с ИБС или сахарным диабетом, он должен составлять < 80 мг/дл (< 2 ммоль/л). Мероприятия общего характера
Диетические мероприятия – это первый метод лечения гиперлипидемии, прежде всего,
гипертриглицеридемии. Диета должна соблюдаться в каждом случае назначения
липидоснижающих препаратов. Она должна включать в себя, к примеру, снижение доли
калорийности жиров в суточном рационе до 25-35 %, уменьшение потребления углеводов,
особенно в вечерние часы. Желательно провести беседу о здоровом питании, особенно в
случаях наличия экстремально высокой гипертриглицеридемии (> 1000 мг/дл). К
дополнительным мероприятиям относится замена животных жиров на омега-3-
ненасыщенные жирные кислоты, которые содержатся в жирной рыбе (De Truchis 2007), или
ненасыщенные жирные кислоты, которые содержатся в оливковом масле. Регулярная
физическая активность также оказывает благоприятное действие на уровень триглицеридов,
инсулинорезистентность и патологическое перераспределение жира, поэтому данное
лечебное мероприятие обязательно следует рекомендовать пациентам. Регулярные
тренировки в комбинации с коррекцией питания у ВИЧ-инфицированных пациентов
снижают уровень холестерина и триглицеридов на 11-18 % и 25 % соответственно (Barrios
2002, Driscoll 2004). Отказ ВИЧ-инфицированных пациентов от никотина также снижает
сердечно-сосудистый риск (Petoumenos 2010).

Специфические мероприятия
Поскольку основной причиной метаболических побочных эффектов является применение
ИП, напрашивается попытка замены их на альтернативные препараты. В действительности
их замена на другие препараты различных классов применялась в некоторых так называемых
«Исследованиях переключения», что приводило к улучшению (реже нормализации)
сывороточной липидемии и/или инсулинорезистентности (см. часть Антиретровирусная
терапия). Клинические липодистрофические изменения, напротив, чаще всего оставались
без динамики или улучшались в незначительной степени даже через несколько месяцев
(часто положительная динамика выявлялась только путем применения визуализационных
методов исследования). Наиболее успешным вариантом кажется замена D4T на тенофовир
или абакавир (Moyle 2006) или полная отмена НИОТ (Tebas 2009). Назначение уридина
(НуклеомаксХ®) не оказывает благоприятного влияния на липоатрофию (McComsey 2010).
Наиболее благоприятные эффекты в отношении гиперлипидемии и инсулинорезистентности
наблюдались при переходе на невирапин или замене D4T. При выраженной гиперлипидемии
также возможна замена препаратов в пределах класса ИП, к примеру, замена на атазанавир
или дарунавир (Moebius 2005, Mallolas 2009). Также может рассматриваться замена на
ингибитор интегразы или антагонист CCR5 (Srinivasa 2014).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) применяются у ВИЧ-инфицированных
пациентов преимущественно при гиперхолестеринемии. Тем не менее, с учетом наличия
общих с ИП путей метаболизма (участие фермента системы цитохрома P450 3A4) при
выраженном повышении плазменной концентрации статинов могут наблюдаться
неблагоприятные эффекты (повышение уровня печеночных и мышечных ферментов и т. д.).
Имеются ограниченные данные о ежедневном приеме с осторожностью 10 мг аторвастатина
(Сортис®), 20 мг правастатина (Правазин®) или 40 мг флувастатина (Локол®). Осторожное
повышение дозы более эффективно, чем замена ИП (Calza 2005). Установлено, что
ловастатин (Мевинакор®) и симвастатин (Зокор®) не должны применяться одновременно с
ИП. Статины предлагается назначать при повышенном уровне ЛПНП или повышенном
уровне не-ЛПНП и триглицеридов в пределах 200-500 мг/дл (Stein 2004). Они также
оказывают умеренное воздействие на повышенный уровень триглицеридов и показаны к
назначению при комбинированной гиперлипидемии. В одном из исследований было даже
зарегистрировано благоприятное влияние правастатина на периферическую жировую ткань
(Mallon 2006).

Фибраты, эзетемиб или никотиновая кислота, согласно рекомендациям американских
специализированных обществ (Stone 2014), должны применяться лишь в особых ситуациях
ввиду риска нежелательных явлений. Мы не рекомендуем применение данных препаратов у
ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией.

Метформин (Глюкофаж®, 2 x 500-1000 мг/сутки) применялся в двух исследованиях по
изучению синдрома липодистрофии. Было выявлено его положительное влияние на
инсулинорезистентность, кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению количества
абдоминальной (а также подкожной) жировой ткани. В сочетании с физическими
упражнениями прием метформина может приводить к обратному развитию жирового
перерождения мышечной ткани (Driscoll 2004). Следует обратить внимание на
взаимодействие между метформином и долутегравиром, которое может привести к
повышению плазменной концентрации метформина (осторожность: при почечной
недостаточности).

Тиазолидины, к примеру, розиглитазон (Авандиа®) или пиоглитазон (Актос®), не должны
назначаться при липодистрофии. Розиглитазон уже отозван с рынка ввиду неблагоприятного
соотношения рисков и пользы.

Рекомбинантный человеческий гормон роста (СТГ, к примеру, Серостим®, 4-6 мг/сутки
п/к) изучался в ряде исследований по уменьшению степени выраженности висцерального
ожирения на фоне терапии продолжительностью 8-12 недель. К сожалению, полученные
эффекты не сохранялись после отмены препарата. Данные по поддерживающей терапии в
низких дозах отсутствуют (Kotler 2004). Потенциальные побочные эффекты включают в себя
артралгии, отеки, периферическую инсулинорезистентность и гипергликемию. В
дополнительных исследованиях введение рекомбинантного «соматотропин-рилизинг-
гормона» (Тесаморелин®) было эффективным и сопровождалось небольшим количеством
побочных эффектов (Falutz 2007). Поскольку препараты СТГ крайне дорогие и не
обеспечивают длительного эффекта, мы не советуем применять их по данному показанию, не
соответствующему официально утвержденной инструкции.

Хирургические вмешательства (к примеру, липосакция) могут быть успешными при
локальных подкожных жировых отложениях, тем не менее, нередко встречаются рецидивы и
вторичные осложнения (Guaraldi 2011).

Пластические вмешательства по коррекции липоатрофии лица ранее выполнялись с
использованием дорогостоящих инъекций полилактата, поливинил-геля или аутологичных
жировых клеток (при их достаточном количестве) (Guaraldi 2005, Mest 2004, Casavantes 2004,
Behrens 2008). В нескольких исследованиях, проведенных более чем на 200 пациентах,
изучалось чаще всего 4-кратное введение поли-L-молочной кислоты (Нью-Филл®) при
выраженной липоатрофии лица (Lafaurie 2005, Valantin 2003), после чего данное
лекарственное вещество было зарегистрировано FDA в качестве препарата для лечения
липоатрофии лица (под названием Скульптра®). В Германии может быть рассмотрено
предложение о возмещении стоимости данного препарата через страховые компании.
Однако последнее нельзя гарантировать. Согласно предшествующему опыту, этот метод
представляется успешным вариантом лечения. Тем не менее, он должен применяться только
опытными специалистами, чтобы избежать отрицательных долгосрочных результатов
(Loutfy 2011).